HPV-16/18 E6/E7-specyficzne limfocyty T, nawroty nowotworów związanych z HPV, HESTIA (HESTIA)

HPV znajduje się w komórkach nowotworowych ponad połowy pacjentów z niektórymi rodzajami raka, co sugeruje, że może odgrywać rolę w powstawaniu raka. Wirus wytwarza białka w komórkach nowotworowych, które powinny umożliwić rozpoznanie i zabicie chorych komórek przez część własnego układu odpornościowego organizmu zwaną limfocytami T. Niestety, nowotwory są w stanie uniknąć śmierci, wytwarzając cząsteczki, które wyłączają te limfocyty T. Tak więc komórki rakowe zakażone HPV są w stanie ukryć się przed układem odpornościowym organizmu i uniknąć zniszczenia.

Badacze badali wcześniej nowotwory wywołane przez innego wirusa, zwanego wirusem Epsteina-Barra (EBV). Te raki EBV są jak raki HPV, ponieważ wyłączają limfocyty T, które w przeciwnym razie by je zniszczyły, dzięki czemu mogą dalej rosnąć. Badacze odkryli jednak, że gdyby usunęli limfocyty T z krwi pacjentów z rakiem EBV i wyhodowali je poza organizmem, mogliby zwiększyć liczbę i aktywność limfocytów T skierowanych przeciwko nowotworom. Kiedy te komórki T zostały oddane pacjentom, limfocyty T wyeliminowały nowotwory u ponad połowy biorców. Badacze odkryli również, że mogą zmodyfikować komórki T tak, aby były jeszcze bardziej aktywne przeciwko komórkom rakowym EBV, czyniąc je odpornymi na hamującą substancję chemiczną zwaną TGF-beta, która jest wytwarzana przez te komórki rakowe.

Śledczy pobiorą do 390 ml krwi. Następnie użyją tej krwi do wyhodowania limfocytów T. Najpierw będą hodować je w specjalnym typie komórki zwanym komórką dendrytyczną, która stymuluje limfocyty T. Te komórki dendrytyczne zostaną następnie obciążone fragmentami białek wirusa HPV o nazwach E6 i E7. Te komórki dendrytyczne zostaną użyte do stymulacji limfocytów T. Ta stymulacja uczy komórki T zabijania komórek z białkami HPV E6 i E7 na ich powierzchni. Następnie badacze będą hodować komórki T specyficzne dla HPV poprzez większą stymulację komórkami dendrytycznymi i białkami HPV oraz, w razie potrzeby, specjalnym typem komórek o nazwie K562. Te komórki K562 zostały poddane działaniu promieniowania, aby nie mogły rosnąć.

Aby uczynić te limfocyty T odpornymi na TGF-beta uwalniany przez guz, badacze wstawią do nich nowy gen w laboratorium zwany zmutowanym receptorem TGF-beta. W komórkach z tym nowym genem TGF-beta uwalniany przez komórki nowotworowe nie będzie w stanie wiązać się ze zmutowanym receptorem TGF-beta na komórce T. Badacze mają nadzieję, że zwiększy to szanse, że po wstrzyknięciu komórek T będą one w stanie dalej pracować i zabijać komórki nowotworowe. Ten gen jest dodawany do komórek za pomocą mysiego retrowirusa, który został zmieniony, aby powstrzymać go przed wywoływaniem infekcji. Retrowirusy wchodzą do DNA komórki (materiału genetycznego), aby dokonać trwałych zmian w komórce. Po wykonaniu tych komórek zostaną one zamrożone.

W celu leczenia komórki będą rozmrażane i wstrzykiwane dożylnie przez 1 do 10 minut. Początkowo zostanie podana jedna dawka limfocytów T (która jest uważana za dzień 0).

Jeśli po pierwszym wlewie, w ocenie radiologa, w badaniu TK lub MRI u pacjenta nastąpi zmniejszenie rozmiaru nowotworu (lub brak jego powiększenia), pacjent może otrzymać dodatkowe dawki, jeśli będzie to dla niego korzystne, czy chciałby otrzymać więcej dawek i czy pozostała wystarczająca ilość produktu do wykonania dodatkowych wstrzyknięć (w tej samej lub mniejszej dawce).

Jeśli leczenie samymi komórkami HPVST okaże się bezpieczne, dodatkowa grupa pacjentów (Grupa B) otrzyma komórki HPVST z niwolumabem w środowisku limfodeplecyjnym. Jedna dawka niwolumabu jest podawana jeden dzień przed infuzją komórek HPVST, a następnie co 2 tygodnie, łącznie cztery dawki niwolumabu. Limfoplecja będzie podawana codziennie począwszy od dnia -4 przed podaniem HPVST.

To jest badanie eskalacji dawki. Dawka, jaką otrzyma pacjent, będzie zależała od tego, ilu uczestników wcześniej otrzyma środek i jak zareagują.

Badacze będą śledzić pacjenta podczas i po wstrzyknięciach we wcześniej określonych punktach czasowych, co może wymagać pobrania krwi i innych badań.