HPV-16/18 E6/E7-spesifikke T-lymfocytter, residiverende HPV-assosierte kreftformer, HESTIA (HESTIA)

HPV finnes i kreftcellene til mer enn halvparten av pasientene med visse typer kreft, noe som tyder på at det kan spille en rolle i å forårsake kreften. Viruset lager proteiner i tumorcellene som skal gjøre det mulig for de syke cellene å bli gjenkjent og drept av en del av kroppens eget immunsystem som kalles T-celler. Dessverre er svulster i stand til å unngå å bli drept ved å lage molekyler som slår av disse T-cellene. Så kreftcellene infisert av HPV er i stand til å gjemme seg fra kroppens immunsystem og unnslippe ødeleggelse.

Etterforskerne har tidligere studert kreft forårsaket av et annet virus, kalt Epstein-Barr-virus (EBV). Disse EBV-kreftene er som HPV-kreft, siden de slår av T-cellene som ellers ville ødelegge dem, og dermed kan fortsette å vokse. De etterforskerne har imidlertid funnet ut at hvis de fjernet T-cellene fra blodet til pasienter med EBV-kreft og dyrket dem utenfor kroppen, kunne de øke antallet og aktiviteten til T-celler rettet mot svulstene. Når disse T-cellene ble gitt tilbake til pasientene, eliminerte T-cellene kreftene hos over halvparten av mottakerne. Etterforskere fant også at de kunne konstruere T-cellene til å være enda mer aktive mot EBV-kreftcellene ved å få dem til å motstå et hemmende kjemikalie kalt TGF-beta, som produseres av disse kreftcellene.

Etterforskerne vil samle inn opptil 390 ml blod. Deretter vil de bruke dette blodet til å dyrke T-celler. Først vil de dyrke dem i en spesiell type celle kalt en dendrittisk celle, som stimulerer T-cellene. Disse dendrittiske cellene vil deretter bli lastet med biter av proteiner fra HPV-viruset kalt E6 og E7. Disse dendrittiske cellene vil bli brukt til å stimulere T-celler. Denne stimuleringen trener T-cellene til å drepe celler med HPV-proteinene E6 og E7 på overflaten. Deretter vil etterforskerne dyrke disse HPV-spesifikke T-cellene ved mer stimulering med dendrittiske celler og HPV-proteiner, og, ved behov, en spesiell type celle kalt K562. Disse K562-cellene ble behandlet med stråling slik at de ikke kan vokse.

For å gjøre disse T-cellene resistente mot TGF-betaen som frigjøres av svulsten, vil etterforskerne sette et nytt gen i dem i laboratoriet kalt en mutant TGF-beta-reseptor. I celler med dette nye genet vil ikke TGF-beta frigitt av tumorcellene kunne binde seg til den mutante TGF-beta-reseptoren på T-cellen. Etterforskerne håper dette vil forbedre sjansene for at de etter at T-cellene er injisert vil kunne fortsette å jobbe og drepe svulstcellene. Dette genet legges til cellene ved hjelp av et musetrovirus som er endret for å hindre det i å forårsake infeksjoner. Retrovirus går inn i cellens DNA (genetisk materiale) for å gjøre permanente endringer i cellen. Etter å ha laget disse cellene, vil de bli frosset.

For behandling vil cellene bli tint og injisert i en vene i løpet av 1 til 10 minutter. Innledningsvis vil det gis én dose T-celler (som regnes som dag 0).

Hvis det etter 1. infusjon er en reduksjon i størrelsen på forsøkspersonens kreft (eller ingen økning) på CT- eller MR-skanninger som vurderes av en radiolog, kan pasienten få ytterligere doser hvis det er til fordel for ham/henne, hvis hun/han ønsker å motta flere doser, og hvis det er nok produkt igjen til å gi ytterligere injeksjoner (med samme eller lavere dose).

Hvis behandling med HPVST-celler alene viser seg å være trygg, vil ytterligere gruppe pasienter (gruppe B) motta HPVST-celler med nivolumab i lymfodeplettert miljø. Én dose av legemidlet nivolumab gis én dag før HPVST-cellene infunderes og deretter hver 2. uke for totalt fire doser nivolumab. Lymfodeplesjon vil bli gitt daglig fra dag -4 før administrering av HPVST.

Dette er en doseeskaleringsstudie. Dosen pasienten får vil avhenge av hvor mange deltakere som får midlet på forhånd og hvordan de reagerer.

Etterforskere vil følge pasienten under og etter injeksjonene på forhåndsbestemte tidspunkter som kan kreve blodprøvetaking og andre undersøkelser.