HPV-16/18 E6/E7-specifika T-lymfocyter, återfallande HPV-associerade cancer, HESTIA (HESTIA)

HPV finns i cancercellerna hos mer än hälften av patienterna med vissa typer av cancer, vilket tyder på att det kan spela en roll i att orsaka cancern. Viruset gör proteiner i tumörcellerna som ska göra att de sjuka cellerna kan kännas igen och dödas av en del av kroppens eget immunsystem som kallas T-celler. Tyvärr kan tumörer undvika att dödas genom att göra molekyler som stänger av dessa T-celler. Så de cancerceller som är infekterade av HPV kan gömma sig från kroppens immunsystem och undkomma förstörelse.

Utredarna har tidigare studerat cancer orsakade av ett annat virus, kallat Epstein-Barr-virus (EBV). Dessa EBV-cancer är som HPV-cancer, eftersom de stänger av T-cellerna som annars skulle förstöra dem, och så kan fortsätta växa. De har emellertid funnit att om de tog bort T-cellerna från blodet hos patienter med EBV-cancer och odlade dem utanför kroppen, skulle de kunna öka antalet och aktiviteten hos T-celler riktade mot tumörerna. När dessa T-celler gavs tillbaka till patienterna, eliminerade T-cellerna cancer hos över hälften av mottagarna. Utredarna fann också att de kunde konstruera T-cellerna för att vara ännu mer aktiva mot EBV-cancercellerna genom att få dem att motstå en hämmande kemikalie som kallas TGF-beta, som produceras av dessa cancerceller.

Utredarna kommer att samla upp till 390 ml blod. Sedan kommer de att använda detta blod för att odla T-celler. Först kommer de att odla dem i en speciell typ av cell som kallas en dendritisk cell, som stimulerar T-cellerna. Dessa dendritiska celler kommer sedan att laddas med bitar av proteiner från HPV-viruset som kallas E6 och E7. Dessa dendritiska celler kommer att användas för att stimulera T-celler. Denna stimulering tränar T-cellerna att döda celler med HPV-proteinerna E6 och E7 på ytan. Därefter kommer utredarna att odla dessa HPV-specifika T-celler genom mer stimulering med dendritiska celler och HPV-proteiner, och, när det behövs, en speciell typ av cell som kallas K562. Dessa K562-celler behandlades med strålning så att de inte kan växa.

För att göra dessa T-celler resistenta mot TGF-beta som frisätts av tumören, kommer utredarna att lägga en ny gen i dem i laboratoriet som kallas en mutant TGF-beta-receptor. I celler med denna nya gen kommer TGF-beta som frisätts av tumörcellerna inte att kunna binda till den muterade TGF-beta-receptorn på T-cellen. Utredarna hoppas att detta kommer att förbättra chanserna att efter att T-cellerna har injicerats kommer de att kunna fortsätta arbeta och döda tumörcellerna. Denna gen läggs till cellerna med hjälp av ett musretrovirus som har ändrats för att hindra det från att orsaka infektioner. Retrovirus kommer in i cellens DNA (genetiskt material) för att göra permanenta förändringar i cellen. Efter att ha gjort dessa celler kommer de att frysas.

För behandling kommer cellerna att tinas och injiceras i en ven under 1 till 10 minuter. Initialt kommer en dos T-celler att ges (vilket anses vara dag 0).

Om det efter den 1:a infusionen sker en minskning av storleken på patientens cancer (eller ingen ökning) vid CT- eller MRI-undersökningar enligt bedömning av en radiolog, kan patienten få ytterligare doser om det skulle vara till hans/hennes fördel, om han/hon skulle vilja få fler doser och om det finns tillräckligt med produkt kvar för att ge ytterligare injektioner (vid samma eller lägre dos).

Om behandling med enbart HPVST-celler visar sig vara säker kommer ytterligare patientgrupper (Grupp B) att få HPVST-celler med nivolumab i lymfodpletad miljö. En dos av läkemedlet nivolumab ges en dag innan HPVST-cellerna infunderas och därefter varannan vecka för totalt fyra doser nivolumab. Lymfodpletion kommer att ges dagligen från dag -4 före administrering av HPVST.

Detta är en dosökningsstudie. Dosen patienten kommer att få beror på hur många deltagare som får medlet i förväg och hur de reagerar.

Utredarna kommer att följa patienten under och efter injektionerna vid förutbestämda tidpunkter som kan kräva blodtagningar och andra undersökningar.