Lymphocytes T spécifiques du VPH-16/18 E6/E7, cancers associés au VPH en rechute, HESTIA (HESTIA)

Le VPH se trouve dans les cellules cancéreuses de plus de la moitié des patients atteints de certains types de cancer, ce qui suggère qu'il pourrait jouer un rôle dans l'apparition du cancer. Le virus fabrique des protéines dans les cellules tumorales qui devraient permettre aux cellules malades d'être reconnues et tuées par une partie du système immunitaire de l'organisme appelée cellules T. Malheureusement, les tumeurs peuvent éviter d'être tuées en fabriquant des molécules qui désactivent ces lymphocytes T. Ainsi, les cellules cancéreuses infectées par le VPH sont capables de se cacher du système immunitaire de l'organisme et d'échapper à la destruction.

Les chercheurs ont déjà étudié des cancers causés par un virus différent, appelé virus d'Epstein-Barr (EBV). Ces cancers EBV sont comme les cancers HPV, car ils désactivent les cellules T qui les détruiraient autrement, et peuvent donc continuer à se développer. Les chercheurs ont cependant découvert que s'ils retiraient les lymphocytes T du sang des patients atteints de cancers EBV et les cultivaient à l'extérieur du corps, ils pourraient augmenter le nombre et l'activité des lymphocytes T dirigés contre les tumeurs. Lorsque ces lymphocytes T ont été rendus aux patients, les lymphocytes T ont éliminé les cancers chez plus de la moitié des receveurs. Les chercheurs ont également découvert qu'ils pouvaient concevoir les cellules T pour qu'elles soient encore plus actives contre les cellules cancéreuses EBV en les faisant résister à un produit chimique inhibiteur appelé TGF-bêta, qui est produit par ces cellules cancéreuses.

Les enquêteurs prélèveront jusqu'à 390 ml de sang. Ensuite, ils utiliseront ce sang pour faire pousser des lymphocytes T. D'abord, ils les cultiveront dans un type spécial de cellule appelée cellule dendritique, qui stimule les lymphocytes T. Ces cellules dendritiques seront alors chargées de morceaux de protéines du virus HPV appelées E6 et E7. Ces cellules dendritiques seront utilisées pour stimuler les lymphocytes T. Cette stimulation entraîne les cellules T à tuer les cellules avec les protéines HPV E6 et E7 à leur surface. Ensuite, les chercheurs développeront ces lymphocytes T spécifiques au VPH en les stimulant davantage avec des cellules dendritiques et des protéines du VPH et, si nécessaire, un type spécial de cellule appelé K562. Ces cellules K562 ont été traitées avec des radiations afin qu'elles ne puissent pas se développer.

Pour rendre ces lymphocytes T résistants au TGF-bêta libéré par la tumeur, les chercheurs vont y implanter en laboratoire un nouveau gène appelé récepteur TGF-bêta mutant. Dans les cellules avec ce nouveau gène, le TGF-bêta libéré par les cellules tumorales ne pourra pas se lier au récepteur mutant du TGF-bêta sur la cellule T. Les chercheurs espèrent que cela améliorera les chances qu'après l'injection des lymphocytes T, ils puissent continuer à fonctionner et tuer les cellules tumorales. Ce gène est ajouté aux cellules à l'aide d'un rétrovirus de souris qui a été modifié pour l'empêcher de provoquer des infections. Les rétrovirus pénètrent dans l'ADN de la cellule (matériel génétique) pour apporter des modifications permanentes à la cellule. Après avoir fabriqué ces cellules, elles seront congelées.

Pour le traitement, les cellules seront décongelées et injectées dans une veine pendant 1 à 10 minutes. Initialement, une dose de lymphocytes T sera administrée (ce qui est considéré comme le jour 0).

Si, après la 1ère perfusion, il y a une réduction de la taille du cancer du sujet (ou pas d'augmentation) sur les scanners ou IRM tel qu'évalué par un radiologue, le sujet peut recevoir des doses supplémentaires si cela est à son avantage, s'il souhaite recevoir plus de doses et s'il reste suffisamment de produit pour effectuer d'éventuelles injections supplémentaires (à la même dose ou à une dose inférieure).

Si le traitement avec des cellules HPVST seules s'avère sûr, un groupe supplémentaire de patients (groupe B) recevra des cellules HPVST avec nivolumab dans un environnement lymphodéplémentaire. Une dose du médicament nivolumab est administrée un jour avant la perfusion des cellules HPVST, puis toutes les 2 semaines pour un total de quatre doses de nivolumab. La lymphodéplétion sera administrée quotidiennement à partir du jour -4 avant l'administration des HPVST.

Il s'agit d'une étude d'escalade de dose. La dose que le patient recevra dépendra du nombre de participants qui reçoivent l'agent au préalable et de leur réaction.

Les enquêteurs suivront le patient pendant et après les injections à des moments prédéterminés qui peuvent nécessiter des prises de sang et d'autres examens.