Linfócitos T específicos para HPV-16/18 E6/E7, cânceres recidivantes associados ao HPV, HESTIA (HESTIA)

O HPV é encontrado nas células cancerígenas de mais da metade dos pacientes com certos tipos de câncer, sugerindo que ele pode desempenhar um papel na causa do câncer. O vírus produz proteínas nas células tumorais que devem permitir que as células doentes sejam reconhecidas e mortas por uma parte do próprio sistema imunológico do corpo, chamadas células T. Infelizmente, os tumores são capazes de evitar a morte ao produzir moléculas que desativam essas células T. Assim, as células cancerígenas infectadas pelo HPV são capazes de se esconder do sistema imunológico do corpo e escapar da destruição.

Os pesquisadores já estudaram cânceres causados ​​por um vírus diferente, chamado vírus Epstein-Barr (EBV). Esses cânceres de EBV são como cânceres de HPV, pois desligam as células T que, de outra forma, os destruiriam e, portanto, podem continuar crescendo. Os pesquisadores descobriram, no entanto, que se removessem as células T do sangue de pacientes com câncer de EBV e as cultivassem fora do corpo, poderiam aumentar o número e a atividade das células T direcionadas contra os tumores. Quando essas células T foram devolvidas aos pacientes, as células T eliminaram os cânceres em mais da metade dos receptores. Os investigadores também descobriram que poderiam projetar as células T para serem ainda mais ativas contra as células cancerígenas do EBV, fazendo-as resistir a uma substância química inibitória chamada TGF-beta, que é produzida por essas células cancerígenas.

Os investigadores coletarão até 390 mL de sangue. Em seguida, eles usarão esse sangue para cultivar células T. Primeiro, eles vão cultivá-los em um tipo especial de célula chamada célula dendrítica, que estimula as células T. Essas células dendríticas serão carregadas com pedaços de proteínas do vírus HPV chamadas E6 e E7. Essas células dendríticas serão usadas para estimular as células T. Essa estimulação treina as células T para matar as células com as proteínas E6 e E7 do HPV em sua superfície. Em seguida, os pesquisadores irão cultivar essas células T específicas do HPV por mais estimulação com células dendríticas e proteínas do HPV e, quando necessário, um tipo especial de célula chamada K562. Essas células K562 foram tratadas com radiação para que não possam crescer.

Para tornar essas células T resistentes ao TGF-beta liberado pelo tumor, os pesquisadores colocarão um novo gene nelas em laboratório, chamado de receptor TGF-beta mutante. Nas células com esse novo gene, o TGF-beta liberado pelas células tumorais não será capaz de se ligar ao receptor TGF-beta mutante na célula T. Os investigadores esperam que isso melhore as chances de que, após a injeção das células T, elas possam continuar trabalhando e matar as células tumorais. Esse gene é adicionado às células usando um retrovírus de camundongo que foi alterado para impedir que cause infecções. Os retrovírus entram no DNA da célula (material genético) para fazer alterações permanentes na célula. Depois de fazer essas células, elas serão congeladas.

Para o tratamento, as células serão descongeladas e injetadas na veia durante 1 a 10 minutos. Inicialmente, será administrada uma dose de células T (que é considerada o dia 0).

Se, após a 1ª infusão, houver uma redução no tamanho do câncer do indivíduo (ou nenhum aumento) nas varreduras de TC ou RM avaliadas por um radiologista, o indivíduo poderá receber doses adicionais se for para seu benefício, se ele/ela gostaria de receber mais doses e se ainda há produto suficiente para administrar injeções adicionais (na mesma dose ou em dose menor).

Se o tratamento apenas com células HPVST for seguro, um grupo adicional de pacientes (Grupo B) receberá células HPVST com nivolumab em ambiente linfodepletado. Uma dose do medicamento nivolumab é administrada um dia antes da infusão das células HPVST e depois a cada 2 semanas para um total de quatro doses de nivolumab. A linfodepleção será administrada diariamente a partir do dia -4 antes da administração de HPVSTs.

Este é um estudo de escalonamento de dose. A dose que o paciente receberá dependerá de quantos participantes recebem o agente de antemão e como eles reagem.

Os investigadores acompanharão o paciente durante e após as injeções em pontos de tempo predeterminados, o que pode exigir coletas de sangue e outros exames.