HPV-16/18 E6/E7-specifieke T-lymfocyten, recidiverende HPV-geassocieerde kankers, HESTIA (HESTIA)

HPV wordt aangetroffen in de kankercellen van meer dan de helft van de patiënten met bepaalde soorten kanker, wat suggereert dat het een rol kan spelen bij het ontstaan ​​van de kanker. Het virus maakt in de tumorcellen eiwitten aan die ervoor moeten zorgen dat de zieke cellen worden herkend en gedood door een deel van het lichaamseigen immuunsysteem, T-cellen genaamd. Helaas kunnen tumoren voorkomen dat ze worden gedood door moleculen te maken die deze T-cellen uitschakelen. De door HPV geïnfecteerde kankercellen kunnen zich dus verbergen voor het immuunsysteem van het lichaam en aan vernietiging ontsnappen.

De onderzoekers hebben eerder kanker bestudeerd die wordt veroorzaakt door een ander virus, het Epstein-Barr-virus (EBV). Deze EBV-kankers zijn als HPV-kankers, omdat ze de T-cellen uitschakelen die ze anders zouden vernietigen, en dus kunnen blijven groeien. De onderzoekers hebben echter ontdekt dat als ze de T-cellen uit het bloed van patiënten met EBV-kanker verwijderen en ze buiten het lichaam laten groeien, ze het aantal en de activiteit van T-cellen die tegen de tumoren zijn gericht, kunnen verhogen. Toen deze T-cellen aan de patiënten werden teruggegeven, elimineerden de T-cellen de kankers bij meer dan de helft van de ontvangers. Onderzoekers ontdekten ook dat ze de T-cellen konden manipuleren om nog actiever te zijn tegen de EBV-kankercellen door ze weerstand te bieden tegen een remmende chemische stof genaamd TGF-bèta, die door deze kankercellen wordt geproduceerd.

Onderzoekers verzamelen tot 390 ml bloed. Vervolgens zullen ze dit bloed gebruiken om T-cellen te laten groeien. Eerst laten ze ze groeien in een speciaal type cel, een dendritische cel genaamd, die de T-cellen stimuleert. Deze dendritische cellen worden dan geladen met stukjes eiwit van het HPV-virus genaamd E6 en E7. Deze dendritische cellen zullen worden gebruikt om T-cellen te stimuleren. Deze stimulatie traint de T-cellen om cellen met de HPV-eiwitten E6 en E7 op hun oppervlak te doden. Vervolgens zullen de onderzoekers deze HPV-specifieke T-cellen laten groeien door meer stimulatie met dendritische cellen en HPV-eiwitten en, indien nodig, een speciaal type cel genaamd K562. Deze K562-cellen zijn behandeld met straling zodat ze niet kunnen groeien.

Om deze T-cellen resistent te maken tegen de TGF-bèta die door de tumor vrijkomt, zullen onderzoekers er in het laboratorium een ​​nieuw gen in stoppen, een mutante TGF-bèta-receptor genaamd. In cellen met dit nieuwe gen zal TGF-bèta dat door de tumorcellen wordt vrijgegeven niet in staat zijn om te binden aan de mutante TGF-bèta-receptor op de T-cel. Onderzoekers hopen dat dit de kans vergroot dat nadat de T-cellen zijn geïnjecteerd, ze kunnen blijven werken en de tumorcellen kunnen doden. Dit gen wordt aan de cellen toegevoegd met behulp van een muizenretrovirus dat is veranderd om te voorkomen dat het infecties veroorzaakt. Retrovirussen dringen het DNA (genetisch materiaal) van de cel binnen om permanente veranderingen in de cel aan te brengen. Na het maken van deze cellen worden ze ingevroren.

Voor de behandeling worden de cellen ontdooid en gedurende 1 tot 10 minuten in een ader geïnjecteerd. Aanvankelijk zal één dosis T-cellen worden gegeven (dit wordt beschouwd als dag 0).

Als er na de 1e infusie een afname is in de omvang van de kanker van de proefpersoon (of geen toename) op CT- of MRI-scans zoals beoordeeld door een radioloog, kan de proefpersoon aanvullende doses krijgen als dit in zijn/haar voordeel zou zijn, als hij/zij meer doses zou willen krijgen en als er genoeg product over is om extra injecties te geven (met dezelfde of een lagere dosis).

Als behandeling met alleen HPVST-cellen veilig blijkt te zijn, krijgt een aanvullende groep patiënten (groep B) HPVST-cellen met nivolumab in een omgeving met lymfodepletie. Eén dosis van het medicijn nivolumab wordt één dag voordat de HPVST-cellen worden geïnfundeerd toegediend en vervolgens elke 2 weken voor een totaal van vier doses nivolumab. Lymfodepletie zal dagelijks worden gegeven vanaf dag -4 voorafgaand aan de toediening van HPVST's.

Dit is een dosisescalatieonderzoek. De dosis die de patiënt krijgt, hangt af van hoeveel deelnemers het middel van tevoren krijgen en hoe ze reageren.

Onderzoekers zullen de patiënt volgen tijdens en na de injecties op vooraf bepaalde tijdstippen die mogelijk bloedafnames en andere onderzoeken vereisen.