HPV-16/18 E6/E7-specifické T lymfocyty, recidivující karcinomy spojené s HPV, HESTIA (HESTIA)

HPV se nachází v rakovinných buňkách více než poloviny pacientů s určitými typy rakoviny, což naznačuje, že může hrát roli při vzniku rakoviny. Virus vytváří v nádorových buňkách proteiny, které by měly umožnit rozpoznání a zabití nemocných buněk částí vlastního imunitního systému zvanou T buňky. Nádory se bohužel dokážou vyhnout zabíjení tím, že vytvoří molekuly, které tyto T buňky vypínají. Takže rakovinné buňky infikované HPV jsou schopny se skrýt před imunitním systémem těla a uniknout zničení.

Vyšetřovatelé již dříve studovali rakoviny způsobené jiným virem, nazývaným virus Epstein-Barrové (EBV). Tyto EBV-rakoviny jsou jako HPV-rakoviny, protože vypínají T-buňky, které by je jinak zničily, a tak mohou dále růst. Vyšetřovatelé však zjistili, že pokud odstraní T buňky z krve pacientů s EBV rakovinou a vypěstují je mimo tělo, mohli by zvýšit počet a aktivitu T buněk namířených proti nádorům. Když byly tyto T buňky vráceny pacientům, T buňky eliminovaly rakovinu u více než poloviny příjemců. Vyšetřovatelé také zjistili, že mohou upravit T buňky tak, aby byly ještě aktivnější proti EBV-rakovinným buňkám tím, že by odolávaly inhibiční chemikálii zvané TGF-beta, kterou tyto rakovinné buňky produkují.

Vyšetřovatelé odeberou až 390 ml krve. Pak tuto krev použijí k růstu T buněk. Nejprve je vypěstují ve speciálním typu buňky zvané dendritické buňky, která stimuluje T buňky. Tyto dendritické buňky pak budou naplněny kousky proteinů z HPV viru nazývaného E6 a E7. Tyto dendritické buňky budou použity ke stimulaci T buněk. Tato stimulace trénuje T buňky, aby zabíjely buňky s HPV proteiny E6 a E7 na jejich povrchu. Dále výzkumníci vypěstují tyto HPV-specifické T buňky větší stimulací dendritickými buňkami a HPV proteiny a v případě potřeby speciálním typem buněk nazvaným K562. Tyto buňky K562 byly ošetřeny zářením, takže nemohou růst.

Aby byly tyto T buňky odolné vůči TGF-beta uvolňovanému nádorem, vědci do nich vloží do laboratoře nový gen nazvaný mutantní receptor TGF-beta. V buňkách s tímto novým genem se TGF-beta uvolněný nádorovými buňkami nebude schopen vázat na mutantní TGF-beta receptor na T buňce. Vyšetřovatelé doufají, že to zlepší šance, že po injekci T buněk budou schopny pokračovat v práci a zabít nádorové buňky. Tento gen je přidán do buněk pomocí myšího retroviru, který byl změněn, aby zabránil způsobování infekcí. Retroviry vstupují do buněčné DNA (genetického materiálu), aby v buňce provedly trvalé změny. Po vytvoření těchto buněk budou zmrazeny.

Pro ošetření budou buňky rozmraženy a injikovány do žíly po dobu 1 až 10 minut. Zpočátku bude podána jedna dávka T buněk (což je považováno za den 0).

Pokud po 1. infuzi dojde ke zmenšení velikosti rakoviny subjektu (nebo k žádnému zvýšení) na CT nebo MRI skenech, jak bylo zhodnoceno radiologem, subjekt může dostat další dávky, pokud by to bylo pro něj přínosem, pokud si přeje dostat více dávek a pokud zbývá dostatek přípravku k podání dalších injekcí (ve stejné nebo nižší dávce).

Pokud se léčba samotnými buňkami HPVST ukáže jako bezpečná, další skupina pacientů (skupina B) dostane buňky HPVST s nivolumabem v lymfodepletovaném prostředí. Jedna dávka léku nivolumab se podává jeden den před infuzí buněk HPVST a poté každé 2 týdny, celkem čtyři dávky nivolumabu. Lymfodeplece bude podávána denně počínaje dnem -4 před podáním HPVST.

Toto je studie eskalace dávky. Dávka, kterou pacient dostane, bude záviset na tom, kolik účastníků dostane agenta předem a jak reagují.

Vyšetřovatelé budou pacienta sledovat během a po injekcích v předem stanovených časových bodech, které mohou vyžadovat odběry krve a další vyšetření.