Linfociti T specifici per HPV-16/18 E6/E7, tumori associati a HPV recidivati, HESTIA (HESTIA)

L'HPV si trova nelle cellule tumorali di più della metà dei pazienti con alcuni tipi di cancro, suggerendo che potrebbe svolgere un ruolo nel causare il cancro. Il virus produce proteine ​​​​nelle cellule tumorali che dovrebbero consentire alle cellule malate di essere riconosciute e uccise da una parte del sistema immunitario del corpo chiamato cellule T. Sfortunatamente, i tumori sono in grado di evitare di essere uccisi producendo molecole che disattivano queste cellule T. Quindi, le cellule tumorali infettate dall'HPV sono in grado di nascondersi dal sistema immunitario del corpo e sfuggire alla distruzione.

I ricercatori hanno precedentemente studiato i tumori causati da un virus diverso, chiamato virus Epstein-Barr (EBV). Questi tumori EBV sono come i tumori HPV, poiché disattivano le cellule T che altrimenti li distruggerebbero e quindi possono continuare a crescere. I ricercatori hanno scoperto, tuttavia, che se rimuovessero le cellule T dal sangue di pazienti con tumori EBV e le coltivassero al di fuori del corpo, potrebbero aumentare il numero e l'attività delle cellule T dirette contro i tumori. Quando queste cellule T sono state restituite ai pazienti, le cellule T hanno eliminato i tumori in oltre la metà dei riceventi. I ricercatori hanno anche scoperto che potevano ingegnerizzare le cellule T per essere ancora più attive contro le cellule tumorali EBV facendole resistere a una sostanza chimica inibitoria chiamata TGF-beta, che è prodotta da queste cellule tumorali.

Gli investigatori raccoglieranno fino a 390 ml di sangue. Quindi useranno questo sangue per far crescere le cellule T. Prima li faranno crescere in un tipo speciale di cellula chiamata cellula dendritica, che stimola le cellule T. Queste cellule dendritiche verranno quindi caricate con frammenti di proteine ​​​​del virus HPV chiamate E6 ed E7. Queste cellule dendritiche saranno utilizzate per stimolare le cellule T. Questa stimolazione addestra le cellule T a uccidere le cellule con le proteine ​​HPV E6 ed E7 sulla loro superficie. Successivamente, i ricercatori faranno crescere queste cellule T specifiche dell'HPV mediante una maggiore stimolazione con cellule dendritiche e proteine ​​dell'HPV e, quando necessario, un tipo speciale di cellula chiamata K562. Queste cellule K562 sono state trattate con radiazioni in modo che non possano crescere.

Per rendere queste cellule T resistenti al TGF-beta rilasciato dal tumore, i ricercatori inseriranno in laboratorio un nuovo gene chiamato recettore TGF-beta mutante. Nelle cellule con questo nuovo gene, il TGF-beta rilasciato dalle cellule tumorali non sarà in grado di legarsi al recettore mutante del TGF-beta sulla cellula T. Gli investigatori sperano che questo migliorerà le possibilità che dopo che le cellule T saranno state iniettate saranno in grado di continuare a funzionare e uccidere le cellule tumorali. Questo gene viene aggiunto alle cellule utilizzando un retrovirus di topo che è stato modificato per impedirgli di causare infezioni. I retrovirus entrano nel DNA della cellula (materiale genetico) per apportare modifiche permanenti alla cellula. Dopo aver creato queste cellule, saranno congelate.

Per il trattamento, le cellule verranno scongelate e iniettate in una vena per 1-10 minuti. Inizialmente, verrà somministrata una dose di cellule T (che è considerata il giorno 0).

Se, dopo la 1a infusione, si verifica una riduzione delle dimensioni del tumore del soggetto (o nessun aumento) sulle scansioni TC o RM valutate da un radiologo, il soggetto può ricevere dosi aggiuntive se ciò sarebbe a suo vantaggio, se desidera ricevere più dosi e se rimane abbastanza prodotto per effettuare eventuali iniezioni aggiuntive (alla stessa dose o a una dose inferiore).

Se il trattamento con le sole cellule HPVST si dimostrerà sicuro, un ulteriore gruppo di pazienti (Gruppo B) riceverà cellule HPVST con nivolumab in ambiente linfodepleto. Una dose del farmaco nivolumab viene somministrata un giorno prima dell'infusione delle cellule HPVST e successivamente ogni 2 settimane per un totale di quattro dosi di nivolumab. La linfodeplezione verrà somministrata giornalmente a partire dal giorno -4 prima della somministrazione di HPVST.

Questo è uno studio di aumento della dose. La dose che il paziente riceverà dipenderà da quanti partecipanti ricevono l'agente in anticipo e da come reagiscono.

Gli investigatori seguiranno il paziente durante e dopo le iniezioni in momenti prestabiliti che potrebbero richiedere prelievi di sangue e altri esami.