低・中所得国における脳症に対する低体温症の治験 (HELIX)

新生児脳症の負担は低中所得国ではるかに高いですが、高所得国での冷却試験から得られた冷却療法の安全性と有効性のデータは、これらの設定に外挿することはできません。

第一に、これまでのすべての高所得国の臨床試験は、最適な三次新生児集中治療と心肺機能のサポートとともに、冷却療法を提供しています。 このような 3 次ケアには、1 対 1 の専門看護ケア、重要な生理学的パラメーターの継続的な臨床モニタリング、酸塩基と電解質のバランスへの細心の注意、最適な換気および変力作用のサポート、非経口栄養、一酸化窒素および脳機能のモニタリングが含まれます。 これらのセンターでは、冷却によって悪影響を受ける可能性がある持続性肺高血圧症と胎便吸引症の乳児のための体外膜型人工肺 (ECMO) 施設も利用できます。 最適な三次新生児集中治療を行わない冷却療法の安全性と有効性は不明です。 インドやその他の低・中所得国の公的部門の最高のリソースを備えた第三次新生児ユニットでさえ、高所得者向けの冷却試験が最初に実施された新生児ユニットに匹敵する施設と専門知識を持っていません。 安全性と有効性のデータを高所得国の集中治療室から低所得国および中所得国に外挿することの危険性はよく知られており、最近、アフリカで敗血症性ショックの子供に輸液ボーラス投与後に見られる死亡率の増加によって再び強調されています ( FEASTトライアル）。 HELIX試験では、冷却療法と並んで、最適な三次集中治療を提供するための上記の施設を持たないインドのリソースのある公共部門の新生児ユニットでの冷却療法の安全性を調べます。 第二に、高所得国で脳症に苦しむ赤ちゃんと、周産期感染症と胎便吸引の発生率が高い低・中所得国とでは、人口に大きな違いがあります。 出産前のケアはしばしば貧弱であり、子宮内発育の制限および閉塞分娩での入院の遅延は非常に一般的です。

したがって、脳損傷はより慢性的であり、すでに確立されている可能性があり、赤ちゃんが生まれるまでに冷却のためのウィンドウ期間がすでに失われている可能性があります. 低体温療法の専門家が参加する最近の 2 つの NICHD 低体温ワークショップ (2011 年と 2013 年)14 は、新生児医療における最も重要な発見の 1 つの利点が失われないようにするために、LMIC で冷却療法の厳密な評価を緊急に実施する必要があることを推奨しています。それを最も必要としている人々。 このような厳格な評価がなければ、冷却療法が忍び寄って導入される可能性がありますが、安全性への懸念が残っているために絶えず妨害されており、インドや他の低中所得国では決して広く使用されることはありません.

低・中所得国からの冷却研究 低・中所得国から多数の小規模な無作為対照試験が報告されています。 個々の研究は規模が小さく、質が低かった。 中国から報告されたこれらの試験のうち最大のものは、周産期敗血症のリスクのある赤ちゃんを除外しており、方法論的にかなりの懸念がありました。 2 つの研究では、冷却によって死亡率が上昇したことが報告されています。 これらすべての試験のメタ分析では、死亡率が低下する傾向が示されましたが、これは統計的に有意ではありませんでした (RR 0.74; 95% CI 0.4 ～ 1.3)。 さらに重要なことは、信頼区間が広いため、重大な利益または害を除外できないことです。 冷却療法後の長期の神経学的フォローアップに関するデータはありませんでした。 HELIX 試験の準備として、研究者は 2013/14 年にチェンナイのマドラス医科大学 (MMC) で、サーボ制御冷却装置 (Tecotherm) を使用した冷却療法の実現可能性調査を実施しました。 新生児脳症の 58 人の冷却された赤ちゃんと、15 か月間にわたって新生児ユニットに入院した通常のケア (正常体温) を受けた 112 人の現代の「一致しない」脳症の赤ちゃんからのデータを以下に示します。 冷却された赤ちゃんの新生児死亡率は、高所得国の冷却試験よりも高いように見えますが、この病院の現代の脳症人口よりも低かった. 胃出血の高い発生率と持続的な代謝性アシドーシスが両方のグループで見られました。 症例と対照は一致しておらず、対照の赤ちゃんはより体調が悪く、したがって死亡率が高かった可能性があります（29％対54％;表1）。それにもかかわらず、これらのデータは心強いものであり、厳格な無作為化対照試験における冷却療法のさらなる評価をサポートしています (原稿は準備中です)。 インドやその他の低中所得国では、民間部門と公的部門の医療のパラドックスが存在します。 私立病院は多くの場合、設備が整っており、優れた三次集中治療施設を備えていますが、低所得層には手頃な価格ではありません。 さらに、これらの病院は比較的小規模で (年間の分娩率は 2000 未満)、脳症の負担も少ないです。 一方、公共部門の病院は、はるかに大規模 (年間 20,000 ～ 30,000 件の出産) になる傾向があり、低所得層に無料の医療を提供しています。 これらの病院では、脳症の負担が非常に大きくなっていますが（生まれつきの赤ちゃんと生まれた赤ちゃんの両方）、リソースと優れた新生児集中治療施設が不足しています。 したがって、神経保護療法が使用可能であり、民間のヘルスケアではなく、低中所得国の公共部門の病院で実際に効果的である場合にのみ、大きな健康上の利点が得られます.

HELIX 試験は、非常に高い新生児脳症の負担を負うインドやその他の低・中所得国で、最適な新生児集中度に達していないリソース不足のすべての新生児ユニットに一般化できるように慎重に設計されています。 ただし、新生児ユニットには、新生児蘇生施設、静脈内輸液の投与、薬物、基本的な呼吸サポートなど、質の高い基本的な新生児ケアが必要ですが、最適な心肺機能や1対1の看護施設は必要ありません。 HELIX試験は、インドで最適な三次集中治療を欠いている、リソースが不足している公共部門の新生児ユニットの実際の状況で実施されます。 症例の特定と募集には臨床基準のみが使用され、適格性のために検査パラメータ、神経画像検査、または脳機能モニタリングは必要ありません。 冷却療法全体は既存の臨床チームによって提供され、研究チームは正確で高品質のデータ収集にのみ関与するため、試験結果は通常の臨床シナリオを反映しています。 明らかに、インドの新生児ユニットの集団併存疾患とリソースは、アフリカや他の低所得国の新生児ユニットとは異なります。 HELIX 試験の結果が、インドの新生児病棟での冷却が安全で効果的であることを示唆している場合、次の段階は、アフリカやその他の低所得国で資源が不足している新生児病棟での冷却療法を評価することです。

Helix 試験は、低所得国および中所得国の新生児脳症後の全身冷却と標準治療を比較した、2 群の非盲検の実用的なランダム化比較試験です。 研究者は、この試験で 408 人の赤ちゃんを無作為化することを計画しており、研究者は、約 1200 人の赤ちゃんが適格性をスクリーニングする必要があると予想しています。 治療期間 (冷却療法) は 72 時間ですが、リクルートされたすべての赤ちゃんの体温は生後 1 週間監視されます。 体温が 37.5°C を超えると、冷却アームと通常のケアアームの両方で積極的に治療されます。発熱は脳損傷と新生児脳症後の有害転帰を増加させるためです。 神経学的転帰は、生後 18 ～ 22 か月の間に評価されます。 試用期間は 4 年間で、4 週間のスタートアップ期間、24 か月の募集期間、18 か月のフォローアップ期間、およびデータ分析と作成のための 5 か月で構成されます。