Försök med hypotermi för encefalopati i låg- och medelinkomstländer (HELIX)

Även om bördan av neonatal encefalopati är mycket högre i låg- och medelinkomstländer, kan säkerhets- och effektdata för kylterapi från höginkomstkylningsstudier inte extrapoleras till dessa inställningar.

För det första har alla kliniska prövningar i länder med hög inkomst hittills gett kylterapi tillsammans med optimal tertiär neonatal intensivvård och kardiorespiratoriskt stöd. Sådan tertiärvård inkluderar 1:1 expertomvårdnad, kontinuerlig klinisk övervakning av vitala fysiologiska parametrar, noggrann uppmärksamhet på syrabas- och elektrolytbalans, optimalt andnings- och inotropiskt stöd, parenteral nutrition, kväveoxid- och cerebral funktionsövervakning. Dessa centra har också tillgång till extra-corporeal membrane oxygenation (ECMO) faciliteter för spädbarn med ihållande pulmonell hypertoni och mekoniumaspiration som kan påverkas negativt av kylning. Säkerheten och effekten av kylbehandling utan optimal tertiär neonatal intensivvård är okänd. Inte ens de offentliga tertiära neonatalenheterna med bäst resurser i Indien och andra låg- och medelinkomstländer har de faciliteter och expertis som är jämförbar med de neonatala enheterna där höginkomstkylningsförsöken ursprungligen utfördes. Farorna med att extrapolera säkerhets- och effektdata från intensivvårdsavdelningar i höginkomstländer till låg- och medelinkomstländer är välkända och har nyligen åter betonats av den ökade dödligheten som ses efter vätskebolus hos barn med septisk chock i Afrika ( FEAST rättegång). HELIX-studien kommer att undersöka säkerheten för kylterapi på neonatalenheter med låg resurser i den offentliga sektorn i Indien, som inte har de ovan nämnda faciliteterna för att tillhandahålla optimal tertiär intensivvård, tillsammans med kylterapi. För det andra finns det betydande befolkningsskillnader mellan spädbarn som lider av encefalopati i höginkomstländer och de i låg- och medelinkomstländer med en högre förekomst av perinatal infektion och mekoniumaspiration. Mödravården är ofta dålig, och intrauterin tillväxtbegränsning och försenad sjukhusinläggning vid obstruerad förlossning är extremt vanliga.

Således kan hjärnskadan vara mer kronisk och redan etablerad, så att fönsterperioden för nedkylning kan vara förlorad redan när barnet föds. Två nyligen genomförda NICHD-hypotermi-workshops (2011 och 2013)14 som involverar experter inom terapeutisk hypotermi har rekommenderat att noggrann utvärdering av kylterapi snarast bör genomföras i LMIC, för att säkerställa att fördelarna med en av de viktigaste upptäckterna inom neonatalmedicin inte går förlorade. befolkningen som behöver det mest. Utan en sådan rigorös utvärdering kan det bli en smygande introduktion av kylterapi, som ständigt saboteras av kvarvarande säkerhetsproblem, och den kommer aldrig att användas i stor utsträckning i Indien och andra LMIC.

Nedkylningsstudier från låg- och medelinkomstländer Ett antal små randomiserade kontrollerade studier har rapporterats från låg- och medelinkomstländer. Enskilda studier var små och av dålig kvalitet. Den största av dessa studier som rapporterats från Kina hade uteslutit spädbarn med risk för perinatal sepsis och hade betydande metodologiska problem. Två studier rapporterade ökad dödlighet vid nedkylning. Metaanalys av alla dessa studier visade en trend mot minskad dödlighet, men detta var inte statistiskt signifikant (RR 0,74; 95 % KI 0,4 till 1,3). Ännu viktigare är att konfidensintervallen var breda och därför kan betydande fördelar eller skador inte uteslutas. Det fanns inga data om långvarig neurologisk uppföljning efter kylbehandling. Som förberedelse för HELIX-studien genomförde utredarna en genomförbarhetsstudie av kylterapi med en servostyrd kylanordning (Tecotherm) 2013/14, vid Madras Medical College (MMC), Chennai. Data från 58 avkylda spädbarn med neonatal encefalopati och 112 samtida "omatchade" encefalopatiska spädbarn som hade normal vård (normotermi) inlagda på neonatalavdelningen under en 15-månadersperiod ges nedan. Även om den neonatala dödligheten hos de avkylda spädbarnen verkar vara högre än de höga inkomststudierna för nedkylning i landet, var den lägre än den samtida encefalopatiska befolkningen på detta sjukhus. Hög förekomst av magblödningar och ihållande metabolisk acidos sågs i båda grupperna. Fallen och kontrollerna matchades inte och det är möjligt att kontrollbebisarna mådde mer dåligt och därför hade högre dödlighet (29 % mot 54 %; Tabell 1); ändå är dessa data lugnande och stödjer ytterligare utvärdering av kylterapi i en rigorös randomiserad kontrollerad studie (manuskript under förberedelse). En paradox för privat och offentlig sjukvård finns i Indien och andra låg- och medelinkomstländer. Privata sjukhus är ofta mycket välutrustade och har bra anläggningar för tertiär intensivvård, men är inte överkomliga för låginkomstbefolkningen. Dessutom är dessa sjukhus relativt mindre (årliga förlossningsfrekvenser under 2000) och har en låg encefalopatibörda. Offentliga sjukhus å andra sidan tenderar att vara mycket större (20 000 till 30 000 förlossningar per år) och erbjuder gratis sjukvård till låginkomstbefolkningen. Dessa sjukhus har en enorm encefalopatibörda (både medfödda och utfödda barn), men saknar resurser och bra neonatalintensivvård. Betydande hälsofördelar kommer alltså endast att uppstå om de neuroprotektiva terapierna är användbara och faktiskt effektiva på sjukhus i den offentliga sektorn i låg- och medelinkomstländerna, snarare än i privat hälsovård.

HELIX-studien är noggrant utformad för att kunna generaliseras till alla neonatala enheter med låg resurser med suboptimala neonatalintensiva i Indien och andra låg- och medelinkomstländer, som bär en mycket hög börda för neonatal encefalopati. De neonatala enheterna behöver dock ha en grundläggande neonatalvård av god kvalitet, inklusive lokaler för nyfödd återupplivning, administrering av intravenösa vätskor, läkemedel och grundläggande andningsstöd, men inte optimala kardiorespiratoriska eller 1:1 omvårdnadsinrättningar. HELIX-försöket kommer att genomföras i den verkliga situationen för neonatalenheter med bristande resurser i den offentliga sektorn som saknar optimal tertiär intensivvård i Indien. Exklusivt kliniska kriterier kommer att användas för identifiering och rekrytering av fall, och inga laboratorieparametrar, neuroimaging eller övervakning av hjärnfunktion kommer att krävas för kvalificering. Hela kylterapin kommer att tillhandahållas av de befintliga kliniska teamen, och forskargruppen kommer endast att vara involverad i korrekt och högkvalitativ datainsamling, så att försöksresultaten återspeglar det rutinmässiga kliniska scenariot. Det är uppenbart att befolkningskomorbiditeterna och resurserna i indiska neonatalenheter skiljer sig från afrikanska och andra neonatalenheter i låginkomstländer. Om resultaten från HELIX-försöket tyder på att kylning är säker och effektiv i indiska neonatalenheter, skulle nästa steg vara att utvärdera kylterapi i neonatala enheter med bristande resurser i Afrika och andra låginkomstländer.

Helix-studien är en tvåarmad oblindad pragmatisk randomiserad kontrollerad studie av helkroppskylning kontra standardvård, efter neonatal encefalopati i låg- och medelinkomstländer. Utredarna planerar att randomisera 408 spädbarn i denna studie, för vilken utredarna räknar med att cirka 1200 spädbarn kommer att behöva screenas för kvalificering. Behandlingens varaktighet (kylningsterapi) är 72 timmar, dock kommer temperaturen på alla rekryterade bebisar att övervakas under den första veckan efter födseln. Alla temperaturstegringar över >37,5°C kommer att behandlas aktivt, både i den kylande och vanliga vårdarmen, eftersom feber ökar hjärnskadan och negativa utfall efter neonatal encefalopati. De neurologiska resultaten kommer att bedömas mellan 18 och 22 månaders ålder. Provperioden kommer att vara 4 år, bestående av en 4 veckors startperiod, 24 månaders rekryteringsperiod, en 18 månaders uppföljningsperiod och 5 månader för dataanalys och uppskrivning.