Ipotermia per encefalopatia nei paesi a basso e medio reddito (HELIX)

Sebbene l'onere dell'encefalopatia neonatale sia molto più elevato nei paesi a basso e medio reddito, i dati sulla sicurezza e l'efficacia della terapia di raffreddamento dagli studi di raffreddamento ad alto reddito non possono essere estrapolati a queste impostazioni.

In primo luogo, tutti gli studi clinici nei paesi ad alto reddito fino ad oggi hanno fornito terapia di raffreddamento insieme a terapia intensiva neonatale terziaria ottimale e supporto cardiorespiratorio. Tale assistenza terziaria include assistenza infermieristica esperta 1:1, monitoraggio clinico continuo dei parametri fisiologici vitali, grande attenzione all'equilibrio acido-base ed elettrolitico, supporto ventilatorio e inotropo ottimale, nutrizione parenterale, ossido nitrico e monitoraggio della funzione cerebrale. Questi centri hanno anche accesso alle strutture di ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) per i bambini con ipertensione polmonare persistente e aspirazione di meconio che possono essere influenzate negativamente dal raffreddamento. La sicurezza e l'efficacia della terapia di raffreddamento senza una terapia intensiva neonatale terziaria ottimale non sono note. Anche le unità neonatali terziarie del settore pubblico con le migliori risorse in India e in altri paesi a basso e medio reddito non dispongono delle strutture e delle competenze paragonabili alle unità neonatali in cui sono state originariamente eseguite le prove di raffreddamento ad alto reddito. I pericoli dell'estrapolazione dei dati di sicurezza ed efficacia dalle unità di terapia intensiva dei paesi ad alto reddito ai paesi a basso e medio reddito sono ben noti, ed è stato recentemente ribadito dall'aumento della mortalità osservato dopo i boli di liquidi nei bambini con shock settico in Africa. prova FESTA). Lo studio HELIX esaminerà la sicurezza della terapia di raffreddamento nelle unità neonatali del settore pubblico con risorse insufficienti in India, che non dispongono delle strutture sopra menzionate per fornire un'assistenza intensiva terziaria ottimale, insieme alla terapia di raffreddamento. In secondo luogo, ci sono significative differenze di popolazione nei bambini che soffrono di encefalopatia nei paesi ad alto reddito e quelli nei paesi a basso e medio reddito con una maggiore incidenza di infezione perinatale e aspirazione di meconio. L'assistenza prenatale è spesso scarsa e la restrizione della crescita intrauterina e il ricovero ospedaliero ritardato in caso di travaglio ostruito sono estremamente comuni.

Pertanto, la lesione cerebrale può essere più cronica e già consolidata, in modo tale che il periodo finestra per il raffreddamento potrebbe essere già perso al momento della nascita del bambino. Due recenti seminari sull'ipotermia del NICHD (2011 e 2013)14 che hanno coinvolto esperti di ipotermia terapeutica hanno raccomandato di condurre urgentemente una rigorosa valutazione della terapia di raffreddamento nel LMIC, per garantire che i benefici di una delle scoperte più importanti nella medicina neonatale non vadano persi la popolazione che ne ha più bisogno. Senza una valutazione così rigorosa potrebbe esserci un'introduzione strisciante della terapia di raffreddamento, che è costantemente sabotata da residui problemi di sicurezza, e non sarà mai ampiamente utilizzata in India e in altri LMIC.

Studi di raffreddamento da paesi a basso e medio reddito Sono stati segnalati numerosi piccoli studi randomizzati controllati da paesi a basso e medio reddito. Gli studi individuali erano piccoli e di scarsa qualità. Il più grande di questi studi riportati dalla Cina aveva escluso i bambini a rischio di sepsi perinatale e presentava sostanziali preoccupazioni metodologiche. Due studi hanno riportato un aumento della mortalità con il raffreddamento. La meta-analisi di tutti questi studi ha mostrato una tendenza verso una riduzione della mortalità, tuttavia questo non era statisticamente significativo (RR 0,74; IC 95% da 0,4 a 1,3). Ancora più importante, gli intervalli di confidenza erano ampi e quindi non si possono escludere benefici o danni significativi. Non sono disponibili dati sul follow-up neurologico a lungo termine dopo la terapia di raffreddamento. In preparazione allo studio HELIX, i ricercatori hanno condotto uno studio di fattibilità della terapia di raffreddamento utilizzando un dispositivo di raffreddamento servocontrollato (Tecotherm) nel 2013/14, presso il Madras Medical College (MMC), Chennai. Di seguito sono riportati i dati di 58 bambini raffreddati con encefalopatia neonatale e 112 bambini encefalopatici contemporanei "non compatibili" che avevano ricevuto cure abituali (nortermia) ricoverati nell'unità neonatale per un periodo di 15 mesi. Sebbene la mortalità neonatale nei bambini raffreddati sembri essere più alta rispetto agli studi di raffreddamento nei paesi ad alto reddito, era inferiore a quella della popolazione encefalopatica contemporanea in questo ospedale. In entrambi i gruppi sono state osservate un'elevata incidenza di sanguinamenti gastrici e acidosi metabolica persistente. I casi e i controlli non erano abbinati ed è possibile che i bambini di controllo fossero più malati e quindi avessero una mortalità più elevata (29% contro 54%; Tabella 1); tuttavia, questi dati sono rassicuranti e supportano un'ulteriore valutazione della terapia di raffreddamento in un rigoroso studio controllato randomizzato (manoscritto in preparazione). Esiste un paradosso dell'assistenza sanitaria del settore privato e pubblico in India e in altri paesi a basso e medio reddito. Gli ospedali privati ​​sono spesso molto ben attrezzati e dispongono di buone strutture di terapia intensiva terziaria, ma non sono accessibili alle popolazioni a basso reddito. Inoltre, questi ospedali sono relativamente più piccoli (tassi di parto annuali inferiori a 2000) e hanno un basso carico di encefalopatia. Gli ospedali del settore pubblico, d'altra parte, tendono ad essere molto più grandi (da 20.000 a 30.000 parti all'anno) e offrono assistenza sanitaria gratuita alla popolazione a basso reddito. Questi ospedali hanno un enorme carico di encefalopatie (sia neonati che nascituri), ma mancano di risorse e di buone strutture di terapia intensiva neonatale. Pertanto, significativi benefici per la salute si verificheranno solo se le terapie neuroprotettive saranno utilizzabili e effettivamente efficaci negli ospedali del settore pubblico nei paesi a basso e medio reddito, piuttosto che nell'assistenza sanitaria privata.

Lo studio HELIX è attentamente progettato per essere generalizzabile a tutte le unità neonatali con risorse insufficienti con terapia intensiva neonatale subottimale in India e in altri paesi a basso e medio reddito, che sopportano un carico di encefalopatia neonatale molto elevato. Tuttavia, le unità neonatali devono disporre di un'assistenza neonatale di base di buona qualità, comprese strutture di rianimazione neonatale, somministrazione di fluidi per via endovenosa, farmaci e supporto respiratorio di base, ma non di strutture cardiorespiratorie ottimali o di assistenza infermieristica 1:1. Lo studio HELIX sarà condotto nella situazione di vita reale delle unità neonatali del settore pubblico con risorse insufficienti prive di un'ottimale terapia intensiva terziaria in India. Saranno utilizzati esclusivamente criteri clinici per l'identificazione e il reclutamento dei casi e non saranno richiesti parametri di laboratorio, neuroimaging o monitoraggio della funzione cerebrale per l'ammissibilità. L'intera terapia di raffreddamento sarà fornita dai team clinici esistenti e il team di ricerca sarà coinvolto solo nella raccolta di dati accurati e di alta qualità, in modo che i risultati della sperimentazione riflettano lo scenario clinico di routine. Chiaramente, le comorbilità e le risorse della popolazione nelle unità neonatali indiane sono diverse dalle unità neonatali africane e di altri paesi a basso reddito. Se i risultati dello studio HELIX suggeriscono che il raffreddamento è sicuro ed efficace nelle unità neonatali indiane, la fase successiva sarebbe quella di valutare la terapia del raffreddamento nelle unità neonatali con risorse insufficienti in Africa e in altri paesi a basso reddito.

Lo studio Helix è uno studio controllato, randomizzato, pragmatico, non in cieco, a due bracci, sul raffreddamento dell'intero corpo rispetto alle cure standard, dopo l'encefalopatia neonatale nei paesi a basso e medio reddito. Gli investigatori prevedono di randomizzare 408 bambini in questo studio, per il quale gli investigatori prevedono che circa 1200 bambini dovranno essere sottoposti a screening per l'idoneità. La durata del trattamento (terapia di raffreddamento) è di 72 ore, tuttavia la temperatura di tutti i bambini reclutati verrà monitorata durante la prima settimana dopo la nascita. Qualsiasi aumento della temperatura superiore a> 37,5 ° C sarà trattato attivamente, sia nel braccio di raffreddamento che in quello di cura abituale, poiché la febbre aumenta la lesione cerebrale e gli esiti avversi dopo l'encefalopatia neonatale. Gli esiti neurologici saranno valutati tra i 18 ei 22 mesi di età. La durata della prova sarà di 4 anni, composta da un periodo di avvio di 4 settimane, un periodo di reclutamento di 24 mesi, un periodo di follow-up di 18 mesi e 5 mesi per l'analisi dei dati e la stesura.