在低收入和中等收入国家进行的脑病低温治疗试验 (HELIX)
新生儿脑病是由于出生时胎儿大脑意外缺乏脑血流和氧气供应而引起的严重疾病。 每年，低收入和中等收入国家约有 100 万婴儿死于新生儿脑病，其中四分之一的死亡发生在印度。
在过去十年中，高收入国家的多项临床试验表明，降温疗法和最佳新生儿重症监护可减少新生儿脑病后的死亡和神经功能障碍。 在包括英国在内的所有高收入国家，降温疗法现在被用作新生儿脑病后的标准疗法。
尽管新生儿脑病的负担在低收入和中等收入国家要高得多，但由于人群合并症的差异和次优情况，高收入降温试验的降温治疗安全性和有效性数据不能外推到这些环境中新生儿重症监护。
HELIX 试验建议检查在印度公共部门新生儿病房中，出生后 6 小时内开始全身冷却至 33.5°C 并持续 72 小时是否会减少新生儿脑病后 18 个月的死亡或神经功能障碍。
在 18 至 24 个月的时间内，将从印度的参与中心招募总共 408 名患有中度或重度新生儿脑病的婴儿。 婴儿将被随机分配到全身降温或常规护理。 冷却疗法将使用经批准的冷却设备 (Tecotherm) 实现，该设备已在英国和印度投入临床使用。 MR 成像和光谱学将在 1 周龄时进行，以检查脑损伤。 将在 18 个月大时评估神经发育结果。 主要结果指标是 18 个月时的死亡或中度/重度神经功能障碍。
研究概览
详细说明
尽管新生儿脑病的负担在低收入和中等收入国家要高得多，但高收入降温试验的降温治疗安全性和有效性数据不能外推到这些环境中。
首先，迄今为止，所有高收入国家的临床试验都提供了降温疗法以及最佳的三级新生儿重症监护和心肺支持。 这种三级护理包括 1:1 专家护理、重要生理参数的持续临床监测、密切关注酸碱和电解质平衡、最佳通气和正性肌力支持、肠外营养、一氧化氮和脑功能监测。 这些中心还可以为患有持续性肺动脉高压和胎粪吸入的婴儿提供体外膜肺氧合 (ECMO) 设施，这些婴儿可能会受到降温的不利影响。 在没有最佳三级新生儿重症监护的情况下，降温疗法的安全性和有效性尚不清楚。 即使是印度和其他低收入和中等收入国家资源最充足的公共部门三级新生儿病房也不具备与最初进行高收入降温试验的新生儿病房相媲美的设施和专业知识。 将高收入国家重症监护病房的安全性和有效性数据外推到低收入和中等收入国家的危险性是众所周知的，最近非洲感染性休克儿童输液后死亡率增加再次强调了这一点（盛宴审判）。 HELIX 试验将在印度资源不足的公共部门新生儿病房检查冷却疗法的安全性，这些新生儿病房没有上述设施来提供最佳的三级重症监护和冷却疗法。 其次，高收入国家脑病患儿与围产期感染和胎粪吸入发生率较高的中低收入国家患脑病婴儿人群存在显着差异。 产前保健通常很差，宫内生长受限和难产延迟入院极为常见。
因此，脑损伤可能更为慢性并且已经确定，以至于婴儿出生时冷却的窗口期可能已经消失。 最近两次 NICHD 低温研讨会（2011 年和 2013 年）14 有低温治疗专家参与，建议应在 LMIC 紧急对降温疗法进行严格评估，以确保新生儿医学最重要发现之一的好处不会被忽视最需要它的人群。 如果没有这样严格的评估，可能会逐渐引入降温疗法，而这种疗法会不断受到残余安全问题的破坏，并且永远不会在印度和其他 LMIC 中广泛使用。
低收入和中等收入国家的制冷研究 低收入和中等收入国家报告了一些小型随机对照试验。 个别研究规模小且质量差。 在中国报告的这些试验中，最大的一项试验排除了有围产期败血症风险的婴儿，并且存在重大的方法学问题。 两项研究报告称，降温会增加死亡率。 所有这些试验的荟萃分析显示死亡率降低的趋势，但这在统计学上并不显着（RR 0.74；95% CI 0.4 至 1.3）。 更重要的是，置信区间很宽，因此不能排除显着的益处或危害。 没有关于冷却疗法后长期神经学随访的数据。 为准备 HELIX 试验，研究人员于 2013/14 年在钦奈的马德拉斯医学院 (MMC) 使用伺服控制冷却装置 (Tecotherm) 进行了冷却疗法的可行性研究。 下面给出了在 15 个月内入住新生儿病房的 58 名新生儿脑病冷藏婴儿和 112 名接受常规护理（正常体温）的当代“不匹配”脑病婴儿的数据。 尽管冷藏婴儿的新生儿死亡率似乎高于高收入国家的冷藏试验，但低于该医院的当代脑病患者。 两组均出现胃出血和持续性代谢性酸中毒的高发生率。 病例和对照不匹配，对照婴儿可能更不适，因此死亡率更高（29% 对 54%；表 1）；然而，这些数据令人放心，并支持在严格的随机对照试验（准备中的手稿）中进一步评估冷却疗法。 印度和其他低收入和中等收入国家存在私营和公共部门医疗保健的悖论。 私立医院通常装备精良，拥有良好的三级重症监护设施，但低收入人群负担不起。 此外，这些医院规模相对较小（年分娩率不到 2000 人），脑病负担较低。 另一方面，公立医院往往规模大得多（每年分娩 20,000 至 30,000 次），并为低收入人群提供免费医疗服务。 这些医院有巨大的脑病负担（包括出生和出生的婴儿），但缺乏资源和良好的新生儿重症监护设施。 因此，只有当神经保护疗法在低收入和中等收入国家的公立医院而不是在私人医疗保健中可用并且确实有效时，才会出现显着的健康益处。
HELIX 试验经过精心设计，可推广到印度和其他低收入和中等收入国家所有资源贫乏且新生儿强化程度不佳的新生儿病房，这些地区新生儿脑病负担非常高。 然而，新生儿病房需要有优质的新生儿基本护理，包括新生儿复苏设施、静脉输液、药物和基本呼吸支持，但不是最佳的心肺或 1:1 护理设施。 HELIX 试验将在印度资源不足、缺乏最佳三级重症监护的公共部门新生儿病房的真实生活情况下进行。 病例识别和招募将完全使用临床标准，资格不需要实验室参数、神经影像学或脑功能监测。 整个降温治疗将由现有临床团队提供，研究团队只参与准确和高质量的数据收集，使试验结果反映常规临床场景。 显然，印度新生儿病房的人口合并症和资源与非洲和其他低收入国家新生儿病房不同。 如果 HELIX 试验结果表明降温在印度新生儿病房是安全有效的，下一阶段将是在非洲和其他低收入国家资源匮乏的新生儿病房评估降温疗法。
Helix 试验是一项双臂非盲实用随机对照试验，在低收入和中等收入国家新生儿脑病后进行全身降温与标准护理的比较。 研究人员计划在该试验中随机抽取 408 名婴儿，研究人员预计需要对大约 1200 名婴儿进行资格筛选。 治疗时间（降温疗法）为72小时，但所有招募的婴儿将在出生后的第一周内进行体温监测。 任何超过 37.5°C 的体温升高都将在降温和常规护理组中得到积极治疗，因为发烧会增加新生儿脑病后的脑损伤和不良后果。 神经学结果将在 18 至 22 个月大时进行评估。 试用期为 4 年，包括 4 周的启动期、24 个月的招募期、18 个月的随访期以及 5 个月的数据分析和撰写。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习地点
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Bangalore、印度
- Indira Gandhi Institute of child health
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Calicut、印度
- Calicut Medical College
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Chennai、印度
- Institute of Child Health, Madras Medical College
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Mumbai、印度
- Sion Hospital
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New Delhi、印度
- Maulana Azad Medical College
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Trivandrum、印度
- Medical College Trivandrum
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TamilNadu
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Chennai、TamilNadu、印度
- Institute of Obstetrics and Gynaecology
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Dhaka、孟加拉国、1000
- Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University
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Kelaniya、斯里兰卡
- University of Kelaniya
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄 < 6 小时，出生体重 >1.8 公斤，妊娠 >36 周
- 出生后 5 分钟和/或 5 分钟 Apgar 评分需要继续复苏
- 出生后 6 小时内临床检查中有中度或重度脑病的证据。
排除标准：
- 尽管进行了充分的复苏，但 10 分钟后仍无心率。
- 严重危及生命的先天性畸形。
- 移民家庭或父母无法/不太可能在 18 个月时回来进行随访。
- 缺乏父母的同意。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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无干预：护理标准
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有源比较器：干涉
全身降温至33℃至34℃
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使用 Tecotherm 将全身冷却至 33 至 34 C
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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死亡或中度或重度神经功能障碍的综合结果
大体时间：18 至 22 个月
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18 至 22 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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任何原因造成的死亡率
大体时间：出院前 预计平均 3 周
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预计平均住院 3 周
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出院前 预计平均 3 周
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严重颅内出血
大体时间：出院前 预计平均 3 周
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预计平均住院 3 周
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出院前 预计平均 3 周
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胃出血（来自鼻胃管的新鲜血液 > 5 毫升）
大体时间：出院前 预计平均 3 周
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预计平均住院 3 周
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出院前 预计平均 3 周
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持续性低血压（平均血压 < 40 mm Hg 需要正性肌力支持）
大体时间：出院前 预计平均 3 周
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预计平均住院 3 周
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出院前 预计平均 3 周
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肺出血（大量血性分泌物伴有临床恶化，需要改变通气管理）
大体时间：出院前 预计平均 3 周
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预计平均住院 3 周
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出院前 预计平均 3 周
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持续性肺动脉高压（与肺部疾病的严重程度不相称的严重低氧血症，脉搏血氧饱和度前后导管饱和度差异显着）
大体时间：出院前 预计平均 3 周
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预计平均住院 3 周
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出院前 预计平均 3 周
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需要血液制品的凝血时间延长
大体时间：出院前 预计平均 3 周
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预计平均住院 3 周
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出院前 预计平均 3 周
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培养证实为早发性败血症（从血液或脑脊液中分离出病原体以及败血症和 C 反应蛋白升高的临床证据）
大体时间：需要血液制品的凝血时间延长预计平均3周
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预计平均住院 3 周
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需要血液制品的凝血时间延长预计平均3周
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坏死性小肠结肠炎（定义为腹胀、胃吸出物增多和/或便血以及腹部 X 线显示肠水肿、积气或气腹，即 Bell 分期 2 或 3）
大体时间：出院前 预计平均 3 周
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预计平均住院 3 周
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出院前 预计平均 3 周
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心律失常
大体时间：出院前 预计平均 3 周
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预计平均住院 3 周
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出院前 预计平均 3 周
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严重的血小板减少症
大体时间：出院前 预计平均 3 周
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预计平均住院 3 周
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出院前 预计平均 3 周
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肾功能衰竭
大体时间：出院前 预计平均 3 周
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预计平均住院 3 周
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出院前 预计平均 3 周
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肺炎
大体时间：出院前 预计平均 3 周
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预计平均住院 3 周
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出院前 预计平均 3 周
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皮下脂肪坏死
大体时间：出院前 预计平均 3 周
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预计平均住院 3 周
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出院前 预计平均 3 周
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住院时间
大体时间：出院前 预计平均 3 周
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预计平均住院 3 周
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出院前 预计平均 3 周
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死亡
大体时间：长期（18 至 22 个月）
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预计平均住院 3 周
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长期（18 至 22 个月）
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严重的神经发育障碍
大体时间：长期（18 至 22 个月）
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长期（18 至 22 个月）
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小头畸形（头围比平均值低 2 个标准差以上）
大体时间：长期（18 至 22 个月）
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长期（18 至 22 个月）
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 研究主任：Sudhin Thayyil, PhD、Imperial College London
- 首席研究员：Vania Oliveira, MSc、Imperial College London
出版物和有用的链接
一般刊物
- Montaldo P, Pauliah SS, Lally PJ, Olson L, Thayyil S. Cooling in a low-resource environment: lost in translation. Semin Fetal Neonatal Med. 2015 Apr;20(2):72-9. doi: 10.1016/j.siny.2014.10.004. Epub 2014 Oct 31.
- Thayyil S, Oliveira V, Lally PJ, Swamy R, Bassett P, Chandrasekaran M, Mondkar J, Mangalabharathi S, Benkappa N, Seeralar A, Shahidullah M, Montaldo P, Herberg J, Manerkar S, Kumaraswami K, Kamalaratnam C, Prakash V, Chandramohan R, Bandya P, Mannan MA, Rodrigo R, Nair M, Ramji S, Shankaran S; HELIX Trial group. Hypothermia for encephalopathy in low and middle-income countries (HELIX): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2017 Sep 18;18(1):432. doi: 10.1186/s13063-017-2165-3.
- Thayyil S, Pant S, Montaldo P, Shukla D, Oliveira V, Ivain P, Bassett P, Swamy R, Mendoza J, Moreno-Morales M, Lally PJ, Benakappa N, Bandiya P, Shivarudhrappa I, Somanna J, Kantharajanna UB, Rajvanshi A, Krishnappa S, Joby PK, Jayaraman K, Chandramohan R, Kamalarathnam CN, Sebastian M, Tamilselvam IA, Rajendran UD, Soundrarajan R, Kumar V, Sudarsanan H, Vadakepat P, Gopalan K, Sundaram M, Seeralar A, Vinayagam P, Sajjid M, Baburaj M, Murugan KD, Sathyanathan BP, Kumaran ES, Mondkar J, Manerkar S, Joshi AR, Dewang K, Bhisikar SM, Kalamdani P, Bichkar V, Patra S, Jiwnani K, Shahidullah M, Moni SC, Jahan I, Mannan MA, Dey SK, Nahar MN, Islam MN, Shabuj KH, Rodrigo R, Sumanasena S, Abayabandara-Herath T, Chathurangika GK, Wanigasinghe J, Sujatha R, Saraswathy S, Rahul A, Radha SJ, Sarojam MK, Krishnan V, Nair MK, Devadas S, Chandriah S, Venkateswaran H, Burgod C, Chandrasekaran M, Atreja G, Muraleedharan P, Herberg JA, Kling Chong WK, Sebire NJ, Pressler R, Ramji S, Shankaran S; HELIX consortium. Hypothermia for moderate or severe neonatal encephalopathy in low-income and middle-income countries (HELIX): a randomised controlled trial in India, Sri Lanka, and Bangladesh. Lancet Glob Health. 2021 Sep;9(9):e1273-e1285. doi: 10.1016/S2214-109X(21)00264-3. Epub 2021 Aug 3. Erratum In: Lancet Glob Health. 2021 Oct;9(10):e1371.
- Pant S, Elias MA, Woolfall K, Morales MM, Lincy B, Jahan I, Sumanasena SP, Ramji S, Shankaran S, Thayyil S; HELIX Trial consortium investigators. Parental and professional perceptions of informed consent and participation in a time-critical neonatal trial: a mixed-methods study in India, Sri Lanka and Bangladesh. BMJ Glob Health. 2021 May;6(5):e005757. doi: 10.1136/bmjgh-2021-005757.
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研究完成 (实际的)
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