Forsøk med hypotermi for encefalopati i lav- og mellominntektsland (HELIX)

Selv om byrden av neonatal encefalopati er langt høyere i lav- og mellominntektsland, kan ikke sikkerhets- og effektdata for kjøleterapi fra høyinntektskjølingsstudier ekstrapoleres til disse innstillingene.

For det første har alle kliniske studier med høy inntekt i landet til dags dato gitt kjøleterapi sammen med optimal tertiær neonatal intensivbehandling og kardiorespiratorisk støtte. Slik tertiær omsorg inkluderer 1:1 ekspertsykepleie, kontinuerlig klinisk overvåking av vitale fysiologiske parametere, nøye oppmerksomhet på syrebase- og elektrolyttbalanse, optimal ventilasjons- og inotropisk støtte, parenteral ernæring, nitrogenoksid og overvåking av cerebral funksjon. Disse sentrene har også tilgang til ekstra-korporal membran oksygenering (ECMO) fasiliteter for spedbarn med vedvarende pulmonal hypertensjon og mekonium aspirasjon som kan bli negativt påvirket av nedkjøling. Sikkerheten og effekten av kjølebehandling uten optimal tertiær neonatal intensivbehandling er ukjent. Selv de best ressurssterke offentlige tertiære neonatale enhetene i India og andre lav- og mellominntektsland har ikke fasilitetene og kompetansen som kan sammenlignes med de neonatale enhetene der høyinntektskjølingsforsøkene opprinnelig ble utført. Farene ved å ekstrapolere sikkerhets- og effektdata fra høyinntektsland intensivavdelinger til lav- og mellominntektsland er velkjent, og har nylig blitt understreket på nytt av den økte dødeligheten sett etter væskebolus hos barn med septisk sjokk i Afrika ( FEAST prøve). HELIX-studien vil undersøke sikkerheten ved kjøleterapi i neonatale enheter med ressurssterke offentlig sektor i India, som ikke har de ovennevnte fasilitetene for å gi optimal tertiær intensivbehandling, sammen med kjøleterapi. For det andre er det betydelige befolkningsforskjeller hos babyer som lider av encefalopati i høyinntektsland og de i lav- og mellominntektsland med høyere forekomst av perinatal infeksjon og mekoniumaspirasjon. Svangerskapsomsorgen er ofte dårlig, og intra-uterin vekstbegrensning og forsinket sykehusinnleggelse ved hindret fødsel er ekstremt vanlig.

Dermed kan hjerneskaden være mer kronisk og allerede etablert, slik at vinduperioden for avkjøling allerede kan være tapt når babyen er født. To nylige NICHD-hypotermiverksteder (2011 og 2013)14 som involverer eksperter innen terapeutisk hypotermi har anbefalt at streng evaluering av kjøleterapi snarest bør gjennomføres i LMIC, for å sikre at fordelene med en av de viktigste oppdagelsene innen neonatalmedisin ikke går tapt. befolkningen som trenger det mest. Uten en slik streng evaluering kan det være en snikende introduksjon av kjøleterapi, som stadig saboteres av gjenværende sikkerhetsproblemer, og den vil aldri bli mye brukt i India og andre LMIC.

Avkjølingsstudier fra lav- og mellominntektsland En rekke små randomiserte kontrollerte studier er rapportert fra lav- og mellominntektsland. Individuelle studier var små og av dårlig kvalitet. De største av disse studiene rapportert fra Kina hadde ekskludert babyer med risiko for perinatal sepsis og hadde betydelige metodologiske bekymringer. To studier rapporterte økt dødelighet ved avkjøling. Metaanalyse av alle disse studiene viste en trend mot redusert dødelighet, men dette var ikke statistisk signifikant (RR 0,74; 95 % KI 0,4 til 1,3). Enda viktigere, konfidensintervallene var brede, og derfor kan betydelige fordeler eller skader ikke utelukkes. Det var ingen data om langsiktig nevrologisk oppfølging etter kjølebehandling. Som forberedelse til HELIX-studien gjennomførte etterforskerne en mulighetsstudie av kjøleterapi ved bruk av en servokontrollert kjøleenhet (Tecotherm) i 2013/14, ved Madras Medical College (MMC), Chennai. Dataene fra 58 avkjølte babyer med neonatal encefalopati og 112 moderne 'un-matched' encefalopatiske babyer som hadde vanlig pleie (normotermi) innlagt på neonatalavdelingen over en 15 måneders periode er gitt nedenfor. Selv om den neonatale dødeligheten hos de avkjølte babyene ser ut til å være høyere enn høyinntektsstudiene for landkjøling, var den lavere enn den moderne encefalopatiske befolkningen ved dette sykehuset. Høy forekomst av mageblødninger og vedvarende metabolsk acidose ble sett i begge gruppene. Tilfellene og kontrollene ble ikke matchet, og det er mulig at kontrollbarna var mer uvel, og derfor hadde høyere dødelighet (29 % versus 54 %; Tabell 1); ikke desto mindre er disse dataene betryggende og støtter videre evaluering av kjøleterapi i en streng randomisert kontrollert studie (manuskript under forberedelse). Et paradoks for helsetjenester i privat og offentlig sektor eksisterer i India og andre lav- og mellominntektsland. Private sykehus er ofte svært godt utstyrt og har gode tertiære intensivavdelinger, men er ikke rimelige for lavinntektsbefolkningen. Dessuten er disse sykehusene relativt mindre (årlige fødselsrater på under 2000), og har en lav encefalopatibelastning. Offentlige sykehus på den annen side har en tendens til å være mye større (20 000 til 30 000 leveranser per år) og tilbyr gratis helsehjelp til lavinntektsbefolkningen. Disse sykehusene har en enorm encefalopatibelastning (både medfødte og utfødte), men mangler ressurser og gode neonatale intensivavdelinger. Dermed vil betydelige helsegevinster bare oppstå hvis de nevrobeskyttende terapiene er brukbare og faktisk effektive i offentlige sykehus i lav- og mellominntektsland, snarere enn i privat helsevesen.

HELIX-studien er nøye utformet for å kunne generaliseres til alle neonatale enheter med lite ressurser med suboptimal neonatal intensiv i India og andre lav- og mellominntektsland, som bærer en svært høy neonatal encefalopatibyrde. Neonatalenhetene må imidlertid ha en grunnleggende neonatal omsorg av god kvalitet, inkludert fasiliteter for nyfødtresuscitering, administrering av intravenøs væske, medikamenter og grunnleggende respirasjonsstøtte, men ikke optimale hjerte- eller sykepleiefasiliteter 1:1. HELIX-utprøvingen vil bli utført i den virkelige situasjonen til neonatale enheter med mangelfulle ressurser i offentlig sektor som mangler optimal tertiær intensivbehandling i India. Eksklusivt kliniske kriterier vil bli brukt for saksidentifikasjon og rekruttering, og ingen laboratorieparametere, nevroimaging eller cerebral funksjonsovervåking vil være nødvendig for kvalifisering. Hele kjøleterapien vil bli gitt av de eksisterende kliniske teamene, og forskerteamet vil kun være involvert i nøyaktig og høykvalitets datainnsamling, slik at forsøksresultatene reflekterer det rutinemessige kliniske scenarioet. Det er klart at populasjonskomorbiditetene og ressursene i indiske neonatale enheter er forskjellige fra afrikanske og andre lavinntektslandsneonatale enheter. Hvis resultatene fra HELIX-prøven tyder på at kjøling er trygt og effektivt i indiske neonatale enheter, vil neste trinn være å evaluere kjøleterapi i neonatale enheter med lite ressurser i Afrika og andre lavinntektsland.

Helix-studien er en to-arms ikke-blind pragmatisk randomisert kontrollert studie av helkroppskjøling versus standardbehandling, etter neonatal encefalopati i lav- og mellominntektsland. Etterforskerne planlegger å randomisere 408 babyer i denne studien, som etterforskerne forventer at ca. 1200 babyer må screenes for å være kvalifisert for. Behandlingsvarigheten (kjøleterapi) er 72 timer, men temperaturen til alle rekrutterte babyer vil bli overvåket i løpet av den første uken etter fødselen. Enhver temperaturøkning over >37,5°C vil bli aktivt behandlet, både i den kjølende og vanlige pleiearmen, da feber øker hjerneskaden og uønskede utfall etter neonatal encefalopati. De nevrologiske resultatene vil bli vurdert mellom 18 og 22 måneders alder. Prøvevarigheten vil være 4 år, bestående av en 4 ukers oppstartsperiode, 24 måneders rekrutteringsperiode, en 18 måneders oppfølgingsperiode og 5 måneder for dataanalyse og oppskrivning.