Essai sur l'hypothermie pour l'encéphalopathie dans les pays à revenu faible et intermédiaire (HELIX)

Bien que le fardeau de l'encéphalopathie néonatale soit beaucoup plus élevé dans les pays à revenu faible ou intermédiaire, les données sur l'innocuité et l'efficacité de la thérapie de refroidissement issues des essais de refroidissement à revenu élevé ne peuvent pas être extrapolées à ces contextes.

Premièrement, tous les essais cliniques réalisés à ce jour dans des pays à revenu élevé ont fourni une thérapie de refroidissement parallèlement à des soins intensifs néonataux tertiaires optimaux et à une assistance cardiorespiratoire. Ces soins tertiaires comprennent des soins infirmiers experts 1: 1, une surveillance clinique continue des paramètres physiologiques vitaux, une attention particulière à l'équilibre acido-basique et électrolytique, un soutien ventilatoire et inotrope optimal, une nutrition parentérale, une surveillance de l'oxyde nitrique et de la fonction cérébrale. Ces centres ont également accès à des installations d'oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) pour les nourrissons souffrant d'hypertension pulmonaire persistante et d'aspiration de méconium qui peuvent être négativement affectées par le refroidissement. L'innocuité et l'efficacité de la thérapie de refroidissement sans soins intensifs néonatals tertiaires optimaux sont inconnues. Même les unités néonatales tertiaires du secteur public les mieux dotées en Inde et dans d'autres pays à revenu faible ou intermédiaire ne disposent pas des installations et de l'expertise comparables aux unités néonatales où les essais de refroidissement à revenu élevé ont été initialement réalisés. Les dangers de l'extrapolation des données d'innocuité et d'efficacité des unités de soins intensifs des pays à revenu élevé aux pays à revenu faible et intermédiaire sont bien connus et ont été récemment soulignés à nouveau par l'augmentation de la mortalité observée après les bolus de liquide chez les enfants atteints de choc septique en Afrique ( essai FÊTE). L'essai HELIX examinera la sécurité de la thérapie de refroidissement dans les unités néonatales du secteur public sous-financées en Inde, qui ne disposent pas des installations susmentionnées pour fournir des soins intensifs tertiaires optimaux, parallèlement à la thérapie de refroidissement. Deuxièmement, il existe des différences de population significatives entre les bébés qui souffrent d'encéphalopathie dans les pays à revenu élevé et ceux dans les pays à revenu faible et intermédiaire avec une incidence plus élevée d'infection périnatale et d'aspiration de méconium. Les soins prénatals sont souvent médiocres, et la restriction de croissance intra-utérine et l'admission retardée à l'hôpital en cas de dystocie sont extrêmement courantes.

Ainsi, la lésion cérébrale peut être plus chronique et déjà établie, de sorte que la période de fenêtre de refroidissement peut déjà être perdue au moment de la naissance du bébé. Deux ateliers récents du NICHD sur l'hypothermie (2011 et 2013)14 impliquant des experts en hypothermie thérapeutique ont recommandé qu'une évaluation rigoureuse de la thérapie par le refroidissement soit menée de toute urgence dans les LMIC, afin de s'assurer que les avantages de l'une des découvertes les plus importantes en médecine néonatale ne soient pas perdus pour la population qui en a le plus besoin. Sans une évaluation aussi rigoureuse, il pourrait y avoir une introduction rampante de la thérapie de refroidissement, qui est constamment sabotée par des problèmes de sécurité résiduels, et elle ne sera jamais largement utilisée en Inde et dans d'autres LMIC.

Études sur le refroidissement dans les pays à revenu faible et intermédiaire Un certain nombre de petits essais contrôlés randomisés ont été signalés dans des pays à revenu faible et intermédiaire. Les études individuelles étaient de petite taille et de mauvaise qualité. Le plus grand de ces essais signalés en Chine avait exclu les bébés à risque de septicémie périnatale et présentait des problèmes méthodologiques importants. Deux études ont rapporté une mortalité accrue avec le refroidissement. La méta-analyse de tous ces essais a montré une tendance à la réduction de la mortalité, mais celle-ci n'était pas statistiquement significative (RR 0,74 ; IC à 95 % 0,4 à 1,3). Plus important encore, les intervalles de confiance étaient larges et, par conséquent, des avantages ou des inconvénients significatifs ne peuvent être exclus. Il n'y avait pas de données sur le suivi neurologique à long terme après une thérapie de refroidissement. En préparation de l'essai HELIX, les chercheurs ont mené une étude de faisabilité de la thérapie par le refroidissement à l'aide d'un dispositif de refroidissement à servocommande (Tecotherm) en 2013/14, au Madras Medical College (MMC), à Chennai. Les données de 58 bébés refroidis atteints d'encéphalopathie néonatale et de 112 bébés encéphalopathiques contemporains "non appariés" qui ont reçu des soins habituels (normothermie) admis à l'unité néonatale sur une période de 15 mois sont présentées ci-dessous. Bien que la mortalité néonatale chez les bébés refroidis semble être supérieure à celle des essais de refroidissement dans les pays à revenu élevé, elle était inférieure à la population encéphalopathique contemporaine de cet hôpital. Une incidence élevée de saignements gastriques et une acidose métabolique persistante ont été observées dans les deux groupes. Les cas et les témoins n'étaient pas appariés et il est possible que les bébés témoins aient été plus malades, et donc aient eu une mortalité plus élevée (29 % contre 54 % ; Tableau 1) ; néanmoins, ces données sont rassurantes et appuient une évaluation plus poussée de la thérapie de refroidissement dans un essai contrôlé randomisé rigoureux (manuscrit en préparation). Un paradoxe des soins de santé des secteurs privé et public existe en Inde et dans d'autres pays à revenu faible ou intermédiaire. Les hôpitaux privés sont souvent très bien équipés et disposent de bonnes installations de soins intensifs tertiaires, mais ne sont pas abordables pour les populations à faible revenu. De plus, ces hôpitaux sont relativement plus petits (taux d'accouchements annuels inférieurs à 2 000) et ont un faible fardeau d'encéphalopathie. Les hôpitaux du secteur public, d'autre part, ont tendance à être beaucoup plus grands (20 000 à 30 000 accouchements par an) et offrent des soins de santé gratuits à la population à faible revenu. Ces hôpitaux ont un énorme fardeau d'encéphalopathie (bébés innés et non nés), mais manquent de ressources et de bonnes installations de soins intensifs néonatals. Ainsi, des avantages significatifs pour la santé ne se produiront que si les thérapies neuroprotectrices sont utilisables et effectivement efficaces dans les hôpitaux du secteur public des pays à revenu faible et intermédiaire, plutôt que dans les soins de santé privés.

L'essai HELIX est soigneusement conçu pour être généralisable à toutes les unités néonatales sous-financées avec une intensité néonatale sous-optimale en Inde et dans d'autres pays à revenu faible et intermédiaire, qui supportent une charge d'encéphalopathie néonatale très élevée. Cependant, les unités néonatales doivent disposer de soins néonatals de base de bonne qualité, y compris des installations de réanimation néonatale, d'administration de liquides intraveineux, de médicaments et d'assistance respiratoire de base, mais pas d'installations optimales de soins cardio-respiratoires ou de soins infirmiers 1: 1. L'essai HELIX sera mené dans la situation réelle d'unités néonatales du secteur public sous-financées dépourvues de soins intensifs tertiaires optimaux en Inde. Des critères exclusivement cliniques seront utilisés pour l'identification et le recrutement des cas, et aucun paramètre de laboratoire, de neuroimagerie ou de surveillance de la fonction cérébrale ne sera requis pour l'éligibilité. L'ensemble de la thérapie de refroidissement sera fourni par les équipes cliniques existantes, et l'équipe de recherche ne sera impliquée que dans la collecte de données précises et de haute qualité, de sorte que les résultats de l'essai reflètent le scénario clinique de routine. De toute évidence, les comorbidités de la population et les ressources dans les unités néonatales indiennes sont différentes de celles des unités néonatales africaines et d'autres pays à faible revenu. Si les résultats de l'essai HELIX suggèrent que le refroidissement est sûr et efficace dans les unités néonatales indiennes, la prochaine étape consisterait à évaluer la thérapie par refroidissement dans les unités néonatales sous-financées en Afrique et dans d'autres pays à faible revenu.

L'essai Helix est un essai contrôlé pragmatique randomisé à deux bras sur le refroidissement du corps entier par rapport aux soins standard, après une encéphalopathie néonatale dans les pays à revenu faible et intermédiaire. Les enquêteurs prévoient de randomiser 408 bébés dans cet essai, pour lequel les enquêteurs prévoient qu'environ 1200 bébés devront être examinés pour être éligibles. La durée du traitement (thérapie de refroidissement) est de 72 heures, cependant la température de tous les bébés recrutés sera surveillée pendant la première semaine après la naissance. Toute élévation de température supérieure à 37,5 °C sera traitée activement, à la fois dans les bras de refroidissement et de soins habituels, car la fièvre augmente les lésions cérébrales et les effets indésirables après une encéphalopathie néonatale. Les résultats neurologiques seront évalués entre 18 et 22 mois. La durée de l'essai sera de 4 ans, comprenant une période de démarrage de 4 semaines, une période de recrutement de 24 mois, une période de suivi de 18 mois et 5 mois pour l'analyse et la rédaction des données.