Studie s hypotermií pro encefalopatii v zemích s nízkými a středními příjmy (HELIX)

Ačkoli je zátěž novorozeneckou encefalopatií mnohem vyšší v zemích s nízkými a středními příjmy, údaje o bezpečnosti a účinnosti chladicí terapie ze studií s vysokým příjmem chlazení nelze extrapolovat na tato nastavení.

Za prvé, všechny dosavadní klinické studie v zemích s vysokými příjmy poskytovaly chladící terapii spolu s optimální terciární neonatální intenzivní péčí a kardiorespirační podporou. Tato terciární péče zahrnuje odbornou ošetřovatelskou péči 1:1, nepřetržité klinické monitorování vitálních fyziologických parametrů, pečlivou péči o acidobazickou a elektrolytovou rovnováhu, optimální ventilační a inotropní podporu, parenterální výživu, sledování oxidu dusnatého a mozkových funkcí. Tato centra mají také přístup k zařízením pro extrakorporální membránovou oxygenaci (ECMO) pro kojence s přetrvávající plicní hypertenzí a aspirací mekonia, která může být nepříznivě ovlivněna chlazením. Bezpečnost a účinnost chladicí terapie bez optimální terciární neonatální intenzivní péče není známa. Dokonce i nejlépe vybavená terciární novorozenecká oddělení veřejného sektoru v Indii a dalších zemích s nízkými a středními příjmy nemají vybavení a odborné znalosti, které jsou srovnatelné s novorozeneckými odděleními, kde byly původně prováděny zkoušky chlazení s vysokými příjmy. Nebezpečí extrapolace údajů o bezpečnosti a účinnosti z jednotek intenzivní péče v zemích s vysokými příjmy do zemí s nízkými a středními příjmy je dobře známo a nedávno bylo znovu zdůrazněno zvýšenou úmrtností pozorovanou po bolusech tekutin u dětí se septickým šokem v Africe ( HODOVÁ zkouška). Studie HELIX bude zkoumat bezpečnost chladicí terapie na neonatálních jednotkách veřejného sektoru v Indii, které mají k dispozici zdroje, které nemají vedle chladicí terapie výše uvedená zařízení pro poskytování optimální terciární intenzivní péče. Za druhé, existují významné populační rozdíly mezi dětmi, které trpí encefalopatií v zemích s vysokými příjmy, a mezi dětmi v zemích s nízkými a středními příjmy s vyšším výskytem perinatální infekce a aspirace mekonia. Prenatální péče je často špatná a omezení intrauterinního růstu a opožděné přijetí do nemocnice při obstrukčním porodu jsou extrémně časté.

Poranění mozku tedy může být více chronické a již prokázané, takže období pro ochlazení může být ztraceno již v době, kdy se dítě narodí. Dva nedávné workshopy NICHD o hypotermii (2011 a 2013)14, do kterých byli zapojeni odborníci na terapeutickou hypotermii, doporučily, aby se v LMIC urychleně provedlo přísné hodnocení chladicí terapie, aby se zajistilo, že výhody jednoho z nejdůležitějších objevů neonatální medicíny nebudou ztraceny. populace, která to nejvíce potřebuje. Bez takového přísného hodnocení může dojít k plíživému zavedení chladicí terapie, která je neustále sabotována obavami o zbytkovou bezpečnost, a nikdy nebude široce používána v Indii a dalších zemích s nízkými a středními příjmy.

Studie ochlazování ze zemí s nízkými a středními příjmy Ze zemí s nízkými a středními příjmy byla hlášena řada malých randomizovaných kontrolovaných studií. Jednotlivé studie byly malé a nekvalitní. Největší z těchto studií hlášených z Číny vylučovala děti s rizikem perinatální sepse a měla značné metodologické obavy. Dvě studie uvádějí zvýšenou mortalitu s ochlazením. Metaanalýza všech těchto studií ukázala trend ke snížení úmrtnosti, což však nebylo statisticky významné (RR 0,74; 95% CI 0,4 až 1,3). Ještě důležitější je, že intervaly spolehlivosti byly široké, a proto nelze vyloučit významné přínosy nebo škody. Neexistují žádné údaje o dlouhodobém neurologickém sledování po chladicí terapii. V rámci přípravy na studii HELIX provedli vědci v letech 2013/14 na Madras Medical College (MMC), Chennai studii proveditelnosti chladicí terapie pomocí servořízeného chladicího zařízení (Tecotherm). Níže jsou uvedena data od 58 ochlazených dětí s novorozeneckou encefalopatií a 112 současných „nevyrovnaných“ encefalopatických dětí, které měly obvyklou péči (normotermie), přijatých na novorozenecké oddělení po dobu 15 měsíců. Ačkoli se novorozenecká úmrtnost u ochlazených dětí zdá být vyšší než ve studiích s ochlazováním v zemi s vysokými příjmy, byla nižší než u současné encefalopatické populace v této nemocnici. V obou skupinách byl pozorován vysoký výskyt žaludečního krvácení a přetrvávající metabolické acidózy. Případy a kontroly se neshodovaly a je možné, že kontrolní děti byly více nemocné, a proto měly vyšší mortalitu (29 % oproti 54 %; tabulka 1); nicméně tato data jsou uklidňující a podporují další hodnocení chladicí terapie v rigorózní randomizované kontrolované studii (rukopis se připravuje). V Indii a dalších zemích s nízkými a středními příjmy existuje paradox zdravotní péče v soukromém a veřejném sektoru. Soukromé nemocnice jsou často velmi dobře vybavené a mají dobrá zařízení terciární intenzivní péče, ale nejsou dostupné pro populaci s nízkými příjmy. Navíc jsou tyto nemocnice relativně menší (roční počet porodů je nižší než 2000) a mají nízkou encefalopatii. Na druhé straně nemocnice veřejného sektoru bývají mnohem větší (20 000 až 30 000 porodů ročně) a nabízejí bezplatnou zdravotní péči populaci s nízkými příjmy. Tyto nemocnice mají obrovskou zátěž způsobenou encefalopatií (jak vrozené, tak vrozené děti), ale postrádají zdroje a kvalitní neonatologická zařízení intenzivní péče. K významným zdravotním přínosům tedy dojde pouze v případě, že neuroprotektivní terapie budou použitelné a skutečně účinné ve státních nemocnicích v zemích s nízkými a středními příjmy, spíše než v soukromé zdravotní péči.

Studie HELIX je pečlivě navržena tak, aby byla zobecnitelná na všechna nedostatečně zabezpečená novorozenecká oddělení se suboptimální neonatální intenzitou v Indii a dalších zemích s nízkými a středními příjmy, které nesou velmi vysokou zátěž novorozeneckou encefalopatií. Novorozenecká oddělení však musí mít kvalitní základní neonatologickou péči, včetně zařízení resuscitace novorozenců, podávání nitrožilních tekutin, léků a základní respirační podpory, ale ne optimální kardiorespirační nebo 1:1 zařízení ošetřovatelské péče. Studie HELIX bude provedena v reálné situaci na neonatologických jednotkách veřejného sektoru s nedostatečnými zdroji, kterým v Indii chybí optimální terciární intenzivní péče. K identifikaci a náboru případů budou použita výhradně klinická kritéria a pro způsobilost nebudou vyžadovány žádné laboratorní parametry, neurozobrazování nebo monitorování mozkových funkcí. Celou chladicí terapii budou zajišťovat stávající klinické týmy a výzkumný tým se bude podílet pouze na přesném a vysoce kvalitním sběru dat, aby výsledky studie odrážely rutinní klinický scénář. Je zřejmé, že populační komorbidity a zdroje v indických novorozeneckých jednotkách se liší od afrických a dalších novorozeneckých jednotek v zemích s nízkými příjmy. Pokud výsledky studie HELIX naznačují, že chlazení je na indických novorozeneckých jednotkách bezpečné a účinné, další fází by bylo vyhodnocení chladicí terapie na nezabezpečených novorozeneckých jednotkách v Africe a dalších zemích s nízkými příjmy.

Studie Helix je dvouramenná nezaslepená pragmatická randomizovaná kontrolovaná studie ochlazování celého těla versus standardní péče po neonatální encefalopatii v zemích s nízkými a středními příjmy. Vyšetřovatelé plánují randomizovat 408 dětí v této studii, pro kterou vyšetřovatelé předpokládají, že přibližně 1200 dětí bude muset projít screeningem, aby byla způsobilá. Délka léčby (chladicí terapie) je 72 hodin, avšak teplota všech přijatých dětí bude sledována během prvního týdne po narození. Jakékoli zvýšení teploty nad > 37,5 °C bude aktivně léčeno, a to jak v chladící, tak v běžné péči, protože horečka zvyšuje poranění mozku a nepříznivé následky po novorozenecké encefalopatii. Neurologické výsledky budou hodnoceny ve věku 18 až 22 měsíců. Zkušební období bude trvat 4 roky a bude se skládat ze 4 týdnů počátečního období, 24měsíčního období náboru, 18měsíčního období sledování a 5 měsíců na analýzu a zápis dat.