Kokeilu enkefalopatian hypotermiasta matalan ja keskitulotason maissa (HELIX)

Vaikka vastasyntyneiden enkefalopatian taakka on paljon korkeampi matala- ja keskituloisissa maissa, suurituloisten jäähdytyskokeiden jäähdytyshoidon turvallisuus- ja tehokkuustietoja ei voida ekstrapoloida näihin olosuhteisiin.

Ensinnäkin kaikki korkean tulotason maiden tähän mennessä tehdyt kliiniset tutkimukset ovat tarjonneet jäähdytyshoitoa optimaalisen vastasyntyneiden tehohoidon ja kardiorespiratorisen tuen ohella. Tällainen tertiäärinen hoito sisältää 1:1 asiantuntevan hoitotyön, elintärkeiden fysiologisten parametrien jatkuvan kliinisen seurannan, happoemäs- ja elektrolyyttitasapainon tarkkailun, optimaalisen ventilaation ja inotrooppisen tuen, parenteraalisen ravinnon, typpioksidin ja aivojen toiminnan seurannan. Näillä keskuksilla on myös pääsy kehon ulkopuolisiin kalvohapetustiloihin (ECMO) imeväisille, joilla on jatkuva keuhkoverenpainetauti ja mekoniumin aspiraatio, joihin jäähdytys voi vaikuttaa haitallisesti. Jäähdytyshoidon turvallisuutta ja tehoa ilman optimaalista vastasyntyneiden tehohoitoa ei tunneta. Edes Intian ja muiden matala- ja keskituloisten maiden julkisen sektorin korkea-asteen yksiköissä ei ole niitä tiloja ja asiantuntemusta, jotka ovat verrattavissa vastasyntyneiden yksiköihin, joissa korkeatuloiset jäähdytyskokeet alun perin tehtiin. Vaarat, jotka liittyvät turvallisuutta ja tehoa koskevien tietojen ekstrapoloimiseen korkean tulotason maiden tehohoitoyksiköistä alhaisen ja keskitulotason maihin, ovat hyvin tiedossa, ja äskettäin sitä on korostunut lisääntynyt kuolleisuus nestebolusten jälkeen lapsille, joilla on septinen shokki Afrikassa. FEAST-kokeilu). HELIX-tutkimuksessa tarkastellaan jäähdytyshoidon turvallisuutta aliresursseilla varustetuissa julkisen sektorin vastasyntyneiden yksiköissä Intiassa, joissa ei ole yllä mainittuja tiloja optimaalisen korkea-asteen tehohoidon tarjoamiseen jäähdytyshoidon rinnalla. Toiseksi enkefalopatiasta kärsivien vauvojen väestössä on merkittäviä eroja korkean tulotason maissa sekä matalan ja keskitulotason maiden vauvoissa, joissa perinataaliset infektiot ja mekoniumin aspiraatio ovat yleisempiä. Synnytyksen hoito on usein huonoa, ja kohdunsisäinen kasvun rajoittuminen ja viivästynyt sairaalahoito estyneessä synnytyksessä ovat erittäin yleisiä.

Siten aivovamma voi olla kroonisempaa ja jo vakiintunutta niin, että jäähdytysikkuna voi olla menetetty jo vauvan syntyessä. Kahdessa äskettäin pidetyssä NICHD-hypotermiatyöpajassa (2011 ja 2013)14, joihin osallistui terapeuttisen hypotermian asiantuntijoita, on suositeltu, että jäähdytyshoidon tiukka arviointi tulisi suorittaa kiireellisesti LMIC:ssä, jotta varmistetaan, että yhden vastasyntyneiden lääketieteen tärkeimmistä löydöistä ei menetetä sitä eniten tarvitseva väestö. Ilman tällaista tiukkaa arviointia jäähdytyshoito saattaa tulla hiipivästi käyttöön, jota jatkuvasti sabotoivat jäljelle jäävät turvallisuusongelmat, eikä sitä koskaan käytetä laajalti Intiassa ja muissa LMIC:issä.

Jäähdytystutkimukset matalan ja keskitulotason maista Useita pieniä satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia on raportoitu alhaisen ja keskitulotason maista. Yksittäiset tutkimukset olivat pieniä ja huonolaatuisia. Suurin näistä Kiinassa raportoiduista tutkimuksista oli sulkenut pois vauvoja, joilla oli perinataalisen sepsiksen riski, ja niissä oli merkittäviä metodologisia huolenaiheita. Kaksi tutkimusta raportoi lisääntyneen kuolleisuuden jäähtymisen myötä. Kaikkien näiden tutkimusten meta-analyysi osoitti kuolleisuuden vähenemisen suuntauksen, mutta tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevä (RR 0,74; 95 % CI 0,4 - 1,3). Vielä tärkeämpää on, että luottamusvälit olivat laajat, joten merkittäviä hyötyjä tai haittoja ei voida sulkea pois. Pitkäaikaisesta neurologisesta seurannasta jäähdytyshoidon jälkeen ei ollut tietoa. Valmistautuessaan HELIX-kokeeseen tutkijat suorittivat toteutettavuustutkimuksen jäähdytyshoidosta servo-ohjatulla jäähdytyslaitteella (Tecotherm) vuosina 2013/2014 Madras Medical Collegessa (MMC), Chennaissa. Alla on tiedot 58 jäähtyneestä vauvasta, joilla oli vastasyntyneiden enkefalopatia, ja 112:sta nykyaikaisesta "sopimattomasta" enkefalopatiasta vauvasta, jotka oli otettu vastasyntyneiden osastolle 15 kuukauden ajan tavanomaisessa hoidossa (normotermia). Vaikka vastasyntyneiden kuolleisuus jäähdytetyillä vauvoilla näyttää olevan korkeampi kuin korkeatuloisissa maissa tehdyissä jäähdytyskokeissa, se oli pienempi kuin tämän sairaalan nykyajan enkefalopatiapopulaatiossa. Molemmissa ryhmissä havaittiin runsaasti mahaverenvuotoja ja jatkuvaa metabolista asidoosia. Tapaukset ja kontrollit eivät täsmänneet, ja on mahdollista, että kontrollivauvoilla oli enemmän huonovointisuutta ja siksi heillä oli korkeampi kuolleisuus (29 % vs. 54 %; taulukko 1); Nämä tiedot ovat kuitenkin vakuuttavia ja tukevat jäähdytyshoidon lisäarviointia tiukassa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (käsikirjoitus valmisteilla). Yksityisen ja julkisen sektorin terveydenhuollon paradoksi on olemassa Intiassa ja muissa matala- ja keskituloisissa maissa. Yksityiset sairaalat ovat usein hyvin varusteltuja ja niissä on hyvät korkea-asteen tehohoitotilat, mutta ne eivät ole edullisia pienituloisille. Lisäksi nämä sairaalat ovat suhteellisen pienempiä (vuotuinen synnytysaste alle 2000) ja niillä on alhainen enkefalopatiataakka. Julkisen sektorin sairaalat sen sijaan ovat yleensä paljon suurempia (20 000–30 000 synnytystä vuodessa) ja tarjoavat ilmaista terveydenhuoltoa pienituloisille. Näillä sairaaloilla on valtava enkefalopatiataakka (sekä synnynnäiset että syntyneet vauvat), mutta niiltä puuttuu resursseja ja hyviä vastasyntyneiden tehohoitotiloja. Merkittäviä terveyshyötyjä syntyy siis vain, jos neuroprotektiiviset hoidot ovat käyttökelpoisia ja todella tehokkaita matala- ja keskituloisten maiden julkisen sektorin sairaaloissa yksityisen terveydenhuollon sijaan.

HELIX-tutkimus on huolellisesti suunniteltu yleistettäväksi kaikkiin aliresursseisiin vastasyntyneiden yksiköihin, joiden vastasyntyneiden intensiivisyys on optimaalinen Intiassa ja muissa matalan ja keskitulotason maissa, joissa vastasyntyneiden enkefalopatiataakka on erittäin suuri. Vastasyntyneiden yksiköillä on kuitenkin oltava laadukas vastasyntyneiden perushoito, mukaan lukien vastasyntyneiden elvytys, suonensisäisten nesteiden antaminen, lääkkeet ja perushengitystuki, mutta ei optimaalisia kardiohengityksen tai 1:1 hoitopalveluja. HELIX-tutkimus suoritetaan Intiassa aliresursseilla varustetuissa julkisen sektorin vastasyntyneiden yksiköissä, joista puuttuu optimaalinen korkea-asteen tehohoito. Tapausten tunnistamiseen ja rekrytointiin käytetään yksinomaan kliinisiä kriteerejä, eikä kelpoisuus edellytä laboratorioparametreja, hermokuvausta tai aivojen toiminnan seurantaa. Koko jäähdytyshoidosta huolehtivat olemassa olevat kliiniset tiimit, ja tutkimusryhmä osallistuu vain tarkkaan ja laadukkaaseen tiedonkeruuun, jotta tutkimustulokset heijastavat rutiininomaista kliinistä skenaariota. On selvää, että Intian vastasyntyneiden yksiköiden väestön rinnakkaissairaudet ja resurssit eroavat Afrikan ja muiden pienituloisten maiden vastasyntyneiden yksiköistä. Jos HELIX-tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että jäähdytys on turvallista ja tehokasta Intian vastasyntyneiden yksiköissä, seuraava vaihe olisi arvioida jäähdytyshoitoa aliresursseilla vastasyntyneiden yksiköissä Afrikassa ja muissa matalan tulotason maissa.

Helix-tutkimus on kaksihaarainen, käytännöllinen, satunnaistettu, käytännöllinen, satunnaistettu kontrolloitu koe, jossa tarkastellaan koko kehon jäähdytystä verrattuna tavalliseen hoitoon vastasyntyneen enkefalopatian jälkeen matalan ja keskitulotason maissa. Tutkijat aikovat satunnaistaa 408 vauvaa tässä tutkimuksessa, ja tutkijat arvioivat, että noin 1 200 vauvaa on seulottava kelpoisuuden varalta. Hoidon kesto (jäähdytyshoito) on 72 tuntia, mutta kaikkien värvättyjen vauvojen lämpötilaa seurataan syntymän jälkeisen ensimmäisen viikon aikana. Yli 37,5 °C:n lämpötilan nousu hoidetaan aktiivisesti sekä jäähdytys- että tavanomaisessa hoitovarsissa, koska kuume lisää aivovaurioita ja haittavaikutuksia vastasyntyneen enkefalopatian jälkeen. Neurologiset tulokset arvioidaan 18-22 kuukauden iässä. Kokeilun kesto on 4 vuotta, joka koostuu 4 viikon aloitusjaksosta, 24 kuukauden rekrytointijaksosta, 18 kuukauden seurantajaksosta ja 5 kuukaudesta tietojen analysointiin ja kirjoittamiseen.