Estudo de hipotermia para encefalopatia em países de baixa e média renda (HELIX)

Embora a carga da encefalopatia neonatal seja muito maior em países de baixa e média renda, os dados de segurança e eficácia da terapia de resfriamento de ensaios de resfriamento de alta renda não podem ser extrapolados para esses ambientes.

Em primeiro lugar, todos os ensaios clínicos em países de alta renda até o momento forneceram terapia de resfriamento juntamente com terapia intensiva neonatal terciária ideal e suporte cardiorrespiratório. Esses cuidados terciários incluem cuidados de enfermagem especializados 1:1, monitoramento clínico contínuo de parâmetros fisiológicos vitais, atenção especial ao equilíbrio ácido-base e eletrolítico, suporte ventilatório e inotrópico ideal, nutrição parenteral, óxido nítrico e monitoramento da função cerebral. Esses centros também têm acesso a instalações de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) para lactentes com hipertensão pulmonar persistente e aspiração de mecônio que podem ser adversamente afetados pelo resfriamento. A segurança e a eficácia da terapia de resfriamento sem cuidados intensivos neonatais terciários ideais são desconhecidas. Mesmo as unidades neonatais terciárias do setor público com melhores recursos na Índia e em outros países de baixa e média renda não possuem instalações e experiência comparáveis ​​às unidades neonatais onde os testes de resfriamento de alta renda foram originalmente realizados. Os perigos de extrapolar os dados de segurança e eficácia de unidades de terapia intensiva de países de alta renda para países de baixa e média renda são bem conhecidos e foram recentemente enfatizados novamente pelo aumento da mortalidade observada após fluidos em bolus em crianças com choque séptico na África ( ensaio FEAST). O estudo HELIX examinará a segurança da terapia de resfriamento em unidades neonatais do setor público com poucos recursos na Índia, que não possuem as instalações mencionadas acima para fornecer cuidados intensivos terciários ideais, juntamente com a terapia de resfriamento. Em segundo lugar, existem diferenças populacionais significativas em bebês que sofrem de encefalopatia em países de alta renda e em países de baixa e média renda com maior incidência de infecção perinatal e aspiração de mecônio. Os cuidados pré-natais costumam ser precários, e a restrição do crescimento intrauterino e a internação hospitalar tardia em trabalho de parto obstruído são extremamente comuns.

Assim, a lesão cerebral pode ser mais crônica e já estabelecida, de modo que o período de janela para resfriamento já pode ter sido perdido quando o bebê nascer. Dois workshops recentes de hipotermia do NICHD (2011 e 2013)14 envolvendo especialistas em hipotermia terapêutica recomendaram que uma avaliação rigorosa da terapia de resfriamento seja realizada com urgência em LMIC, para garantir que os benefícios de uma das descobertas mais importantes da medicina neonatal não sejam perdidos para a população que mais precisa. Sem uma avaliação tão rigorosa, pode haver uma introdução insidiosa da terapia de resfriamento, que é constantemente sabotada por preocupações residuais de segurança e nunca será amplamente utilizada na Índia e em outros países de baixa e média renda.

Estudos de resfriamento em países de baixa e média renda Vários pequenos ensaios clínicos randomizados foram relatados em países de baixa e média renda. Estudos individuais eram pequenos e de baixa qualidade. O maior desses estudos relatados na China excluiu bebês com risco de sepse perinatal e apresentou preocupações metodológicas substanciais. Dois estudos relataram aumento da mortalidade com o resfriamento. A meta-análise de todos esses estudos mostrou uma tendência à redução da mortalidade, porém isso não foi estatisticamente significativo (RR 0,74; IC 95% 0,4 a 1,3). Mais importante, os intervalos de confiança foram amplos e, portanto, benefícios ou danos significativos não podem ser excluídos. Não houve dados sobre o acompanhamento neurológico a longo prazo após a terapia de resfriamento. Em preparação para o estudo HELIX, os pesquisadores conduziram um estudo de viabilidade da terapia de resfriamento usando um dispositivo de resfriamento controlado por servo (Tecotherm) em 2013/14, no Madras Medical College (MMC), Chennai. Os dados de 58 bebês resfriados com encefalopatia neonatal e 112 bebês contemporâneos com encefalopatia 'incompatível' que receberam cuidados habituais (normotermia) admitidos na unidade neonatal durante um período de 15 meses são fornecidos abaixo. Embora a mortalidade neonatal nos bebês resfriados pareça ser maior do que nos estudos de resfriamento de países de alta renda, ela foi menor do que a população encefalopática contemporânea neste hospital. Alta incidência de sangramento gástrico e acidose metabólica persistente foram observadas em ambos os grupos. Os casos e controles não foram pareados e é possível que os bebês controle estivessem mais doentes e, portanto, tivessem maior mortalidade (29% versus 54%; Tabela 1); no entanto, esses dados são tranqüilizadores e dão suporte a uma avaliação mais aprofundada da terapia de resfriamento em um rigoroso estudo randomizado controlado (manuscrito em preparação). Existe um paradoxo entre os setores público e privado de saúde na Índia e em outros países de baixa e média renda. Hospitais privados são muitas vezes muito bem equipados e têm boas instalações de cuidados intensivos terciários, mas não são acessíveis para as populações de baixa renda. Além disso, esses hospitais são relativamente menores (taxas anuais de parto inferiores a 2.000) e apresentam baixo índice de encefalopatia. Os hospitais do setor público, por outro lado, tendem a ser muito maiores (20.000 a 30.000 partos por ano) e oferecem assistência médica gratuita à população de baixa renda. Esses hospitais têm uma carga enorme de encefalopatia (bebês nascidos e não nascidos), mas carecem de recursos e boas instalações de cuidados intensivos neonatais. Assim, benefícios significativos para a saúde ocorrerão apenas se as terapias neuroprotetoras forem utilizáveis ​​e realmente eficazes em hospitais do setor público nos países de baixa e média renda, em vez de em cuidados de saúde privados.

O estudo HELIX foi cuidadosamente projetado para ser generalizável a todas as unidades neonatais com poucos recursos com intensivo neonatal abaixo do ideal na Índia e em outros países de baixa e média renda, que carregam uma carga muito alta de encefalopatia neonatal. No entanto, as unidades neonatais precisam ter cuidados neonatais básicos de boa qualidade, incluindo instalações de reanimação neonatal, administração de fluidos intravenosos, medicamentos e suporte respiratório básico, mas não cardiorrespiratória ideal ou instalações de cuidados de enfermagem 1:1. O estudo HELIX será conduzido na situação real de unidades neonatais do setor público com poucos recursos, sem cuidados intensivos terciários ideais na Índia. Critérios exclusivamente clínicos serão usados ​​para identificação e recrutamento de casos, e nenhum parâmetro laboratorial, neuroimagem ou monitoramento da função cerebral serão necessários para elegibilidade. Toda a terapia de resfriamento será fornecida pelas equipes clínicas existentes, e a equipe de pesquisa estará envolvida apenas na coleta de dados precisa e de alta qualidade, para que os resultados do estudo reflitam o cenário clínico de rotina. Claramente, as comorbidades populacionais e os recursos nas unidades neonatais indianas são diferentes das unidades neonatais africanas e de outros países de baixa renda. Se os resultados do estudo HELIX sugerirem que o resfriamento é seguro e eficaz nas unidades neonatais indianas, a próxima etapa seria avaliar a terapia de resfriamento em unidades neonatais com poucos recursos na África e em outros países de baixa renda.

O estudo Helix é um estudo controlado, randomizado, pragmático, não cego, de dois braços, de resfriamento de corpo inteiro versus tratamento padrão, após encefalopatia neonatal em países de baixa e média renda. Os investigadores planejam randomizar 408 bebês neste ensaio, para o qual os investigadores antecipam que aproximadamente 1.200 bebês terão que ser selecionados para elegibilidade. A duração do tratamento (terapia de resfriamento) é de 72 horas, porém a temperatura de todos os bebês recrutados será monitorada durante a primeira semana após o nascimento. Qualquer aumento de temperatura acima de > 37,5°C será tratado ativamente, tanto no braço de resfriamento quanto no de cuidados habituais, pois a febre aumenta a lesão cerebral e os resultados adversos após a encefalopatia neonatal. Os desfechos neurológicos serão avaliados entre 18 e 22 meses de idade. A duração do teste será de 4 anos, consistindo em um período inicial de 4 semanas, período de recrutamento de 24 meses, período de acompanhamento de 18 meses e 5 meses para análise e redação dos dados.