Испытание гипотермии при энцефалопатии в странах с низким и средним уровнем дохода (HELIX)

Хотя бремя неонатальной энцефалопатии намного выше в странах с низким и средним уровнем дохода, данные по безопасности и эффективности охлаждающей терапии, полученные в исследованиях с высоким уровнем дохода, нельзя экстраполировать на эти условия.

Во-первых, все клинические испытания в странах с высоким уровнем доходов на сегодняшний день предусматривали охлаждающую терапию наряду с оптимальной третичной интенсивной терапией новорожденных и кардиореспираторной поддержкой. Такая третичная помощь включает в себя квалифицированный сестринский уход 1:1, непрерывный клинический мониторинг жизненно важных физиологических параметров, пристальное внимание к кислотно-щелочному и электролитному балансу, оптимальную респираторную и инотропную поддержку, парентеральное питание, мониторинг оксида азота и функции головного мозга. Эти центры также имеют доступ к оборудованию для экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) для младенцев с персистирующей легочной гипертензией и аспирацией мекония, на которые может отрицательно повлиять охлаждение. Безопасность и эффективность охлаждающей терапии без оптимальной третичной интенсивной терапии новорожденных неизвестны. Даже самые хорошо обеспеченные ресурсами третичные неонатальные отделения государственного сектора в Индии и других странах с низким и средним уровнем дохода не имеют средств и опыта, которые можно было бы сравнить с неонатальными отделениями, в которых первоначально проводились испытания охлаждения с высоким доходом. Опасность экстраполяции данных по безопасности и эффективности отделений интенсивной терапии в странах с высоким уровнем дохода на страны с низким и средним уровнем дохода хорошо известна и недавно была вновь подчеркнута в связи с повышенной смертностью после введения болюсов жидкости у детей с септическим шоком в Африке. испытание ПРАЗДНИК). В исследовании HELIX будет изучена безопасность охлаждающей терапии в неонатальных отделениях государственного сектора Индии с ограниченными ресурсами, которые не имеют вышеупомянутых помещений для обеспечения оптимальной третичной интенсивной терапии наряду с охлаждающей терапией. Во-вторых, существуют значительные различия среди детей, страдающих энцефалопатией, в странах с высоким уровнем дохода и в странах с низким и средним уровнем дохода, где выше частота перинатальных инфекций и аспирации мекония. Дородовое наблюдение часто оставляет желать лучшего, а задержка внутриутробного развития плода и отсроченная госпитализация при обструктивных родах встречаются очень часто.

Таким образом, черепно-мозговая травма может быть более хронической и уже установившейся, так что период окна для охлаждения может быть уже потерян к моменту рождения ребенка. Два недавних семинара NICHD по гипотермии (2011 и 2013 гг.)14 с участием экспертов по терапевтической гипотермии рекомендовали срочно провести тщательную оценку охлаждающей терапии в странах с низким и средним уровнем доходов, чтобы гарантировать, что преимущества одного из самых важных открытий в неонатальной медицине не будут потеряны для населения, которое больше всего в этом нуждается. Без такой тщательной оценки может произойти постепенное внедрение охлаждающей терапии, которая постоянно саботируется остаточными соображениями безопасности, и она никогда не будет широко использоваться в Индии и других странах с низким и средним уровнем дохода.

Исследования в области охлаждения в странах с низким и средним уровнем дохода Сообщалось о ряде небольших рандомизированных контролируемых испытаний в странах с низким и средним уровнем дохода. Отдельные исследования были небольшими и некачественными. Крупнейшее из этих исследований, о котором сообщалось в Китае, исключало младенцев с риском перинатального сепсиса и имело серьезные методологические проблемы. В двух исследованиях сообщалось об увеличении смертности при охлаждении. Метаанализ всех этих исследований показал тенденцию к снижению смертности, однако это не было статистически значимым (ОР 0,74; 95% ДИ от 0,4 до 1,3). Что еще более важно, доверительные интервалы были широкими, и поэтому нельзя исключать существенную пользу или вред. Данных о длительном неврологическом наблюдении после охлаждающей терапии не было. В рамках подготовки к испытанию HELIX исследователи провели технико-экономическое обоснование охлаждающей терапии с использованием охлаждающего устройства с сервоуправлением (Tecotherm) в 2013–2014 годах в Мадрасском медицинском колледже (MMC), Ченнаи. Ниже приведены данные 58 охлажденных новорожденных с неонатальной энцефалопатией и 112 современных «несовместимых» новорожденных с энцефалопатией, получавших обычный уход (нормотермия), госпитализированных в неонатальное отделение в течение 15 месяцев. Хотя неонатальная смертность у детей с охлаждением оказалась выше, чем в исследованиях охлаждения в странах с высоким уровнем дохода, она была ниже, чем у современной энцефалопатической популяции в этой больнице. В обеих группах наблюдалась высокая частота желудочных кровотечений и стойкого метаболического ацидоза. Случаи и контрольная группа не совпадали, и возможно, что дети из контрольной группы были более нездоровы и, следовательно, имели более высокую смертность (29% против 54%; таблица 1); тем не менее, эти данные обнадеживают и поддерживают дальнейшую оценку охлаждающей терапии в строгом рандомизированном контролируемом исследовании (рукопись готовится). Парадокс частного и государственного сектора здравоохранения существует в Индии и других странах с низким и средним уровнем дохода. Частные больницы часто очень хорошо оборудованы и имеют хорошие отделения интенсивной терапии третичного уровня, но они недоступны для населения с низким доходом. Кроме того, эти больницы относительно меньше (годовой показатель родоразрешения составляет менее 2000) и имеют низкое бремя энцефалопатии. С другой стороны, больницы государственного сектора, как правило, намного крупнее (от 20 000 до 30 000 родов в год) и предлагают бесплатную медицинскую помощь населению с низким доходом. Эти больницы имеют огромное бремя энцефалопатии (как врожденных, так и внерожденных детей), но им не хватает ресурсов и хороших отделений интенсивной терапии новорожденных. Таким образом, значительная польза для здоровья будет иметь место только в том случае, если нейропротекторная терапия будет применима и действительно эффективна в больницах государственного сектора в странах с низким и средним уровнем дохода, а не в частном здравоохранении.

Исследование HELIX тщательно разработано, чтобы его можно было распространить на все неонатальные отделения с ограниченными ресурсами и неоптимальной интенсивной терапией новорожденных в Индии и других странах с низким и средним уровнем дохода, которые несут очень высокое бремя неонатальной энцефалопатии. Тем не менее, в неонатальных отделениях должна быть базовая неонатальная помощь хорошего качества, включая помещения для неонатальной реанимации, введения внутривенных жидкостей, лекарств и базовой респираторной поддержки, но не оптимальные кардиореспираторные учреждения или средства ухода 1:1. Испытание HELIX будет проводиться в реальных условиях неонатальных отделений государственного сектора с ограниченными ресурсами, в которых отсутствует оптимальная третичная интенсивная терапия в Индии. Для выявления случаев и набора участников будут использоваться исключительно клинические критерии, и для включения в исследование не потребуется никаких лабораторных параметров, нейровизуализации или мониторинга функции головного мозга. Всю охлаждающую терапию будут проводить существующие клинические бригады, а исследовательская группа будет заниматься только сбором точных и качественных данных, чтобы результаты испытаний отражали рутинный клинический сценарий. Очевидно, что сопутствующие заболевания населения и ресурсы неонатальных отделений в Индии отличаются от неонатальных отделений в Африке и других странах с низким уровнем дохода. Если результаты исследования HELIX показывают, что охлаждение безопасно и эффективно в отделениях для новорожденных в Индии, следующим этапом будет оценка охлаждающей терапии в отделениях для новорожденных с ограниченными ресурсами в Африке и других странах с низким уровнем дохода.

Исследование Helix представляет собой неслепое прагматическое рандомизированное контролируемое исследование с двумя группами, посвященное охлаждению всего тела в сравнении со стандартным лечением после неонатальной энцефалопатии в странах с низким и средним уровнем дохода. Исследователи планируют рандомизировать 408 младенцев в этом испытании, для которого исследователи ожидают, что около 1200 младенцев должны будут пройти скрининг на соответствие требованиям. Продолжительность лечения (охлаждающая терапия) составляет 72 часа, однако температура всех набранных детей будет контролироваться в течение первой недели после рождения. Любое повышение температуры выше >37,5 °C требует активного лечения как в отделениях охлаждения, так и в отделениях обычного ухода, поскольку лихорадка усугубляет повреждение головного мозга и неблагоприятные исходы после неонатальной энцефалопатии. Неврологические исходы будут оцениваться в возрасте от 18 до 22 месяцев. Продолжительность испытания составит 4 года, включая 4-недельный начальный период, 24-месячный период набора, 18-месячный период последующего наблюдения и 5 месяцев для анализа данных и записи.