Ensayo de hipotermia para la encefalopatía en países de ingresos bajos y medios (HELIX)

Aunque la carga de la encefalopatía neonatal es mucho mayor en los países de ingresos bajos y medianos, los datos de seguridad y eficacia sobre la terapia de enfriamiento de los ensayos de enfriamiento de ingresos altos no se pueden extrapolar a estos entornos.

En primer lugar, todos los ensayos clínicos en países de ingresos altos hasta la fecha han proporcionado terapia de enfriamiento junto con cuidados intensivos neonatales terciarios óptimos y apoyo cardiorrespiratorio. Dicho cuidado terciario incluye atención de enfermería experta 1:1, monitoreo clínico continuo de parámetros fisiológicos vitales, atención cercana al equilibrio ácido base y electrolítico, soporte ventilatorio e inotrópico óptimo, nutrición parenteral, óxido nítrico y monitoreo de la función cerebral. Estos centros también tienen acceso a instalaciones de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) para bebés con hipertensión pulmonar persistente y aspiración de meconio que pueden verse afectados negativamente por el enfriamiento. Se desconoce la seguridad y eficacia de la terapia de enfriamiento sin cuidados intensivos neonatales terciarios óptimos. Incluso las unidades neonatales terciarias del sector público con mejores recursos en la India y otros países de ingresos bajos y medianos no tienen las instalaciones y la experiencia que son comparables a las unidades neonatales donde se realizaron originalmente los ensayos de refrigeración de altos ingresos. Los peligros de extrapolar los datos de seguridad y eficacia de las unidades de cuidados intensivos de los países de altos ingresos a los países de ingresos bajos y medianos son bien conocidos, y recientemente se han vuelto a enfatizar por el aumento de la mortalidad observado después de los bolos de líquidos en niños con shock séptico en África ( ensayo FEAST). El ensayo HELIX examinará la seguridad de la terapia de enfriamiento en unidades neonatales del sector público con recursos insuficientes en la India, que no cuentan con las instalaciones mencionadas anteriormente para brindar cuidados intensivos terciarios óptimos, junto con la terapia de enfriamiento. En segundo lugar, existen diferencias poblacionales significativas en los bebés que padecen encefalopatía en países de ingresos altos y en países de ingresos bajos y medios con una mayor incidencia de infección perinatal y aspiración de meconio. La atención prenatal a menudo es deficiente, y la restricción del crecimiento intrauterino y el retraso en el ingreso hospitalario en el trabajo de parto obstruido son extremadamente comunes.

Por lo tanto, la lesión cerebral puede ser más crónica y ya establecida, de modo que el período de ventana para enfriarse ya puede perderse para el momento en que nace el bebé. Dos talleres recientes de hipotermia del NICHD (2011 y 2013)14 en los que participaron expertos en hipotermia terapéutica recomendaron que se lleve a cabo con urgencia una evaluación rigurosa de la terapia de enfriamiento en LMIC, para garantizar que los beneficios de uno de los descubrimientos más importantes en medicina neonatal no se pierdan. la población que más lo necesita. Sin una evaluación tan rigurosa, puede haber una introducción progresiva de la terapia de enfriamiento, que se ve constantemente saboteada por problemas de seguridad residuales, y nunca se usará ampliamente en la India y otros LMIC.

Estudios de enfriamiento de países de ingresos bajos y medianos Se han informado varios ensayos controlados aleatorios pequeños de países de ingresos bajos y medianos. Los estudios individuales fueron pequeños y de mala calidad. El mayor de estos ensayos informados en China había excluido a los bebés con riesgo de sepsis perinatal y tenía preocupaciones metodológicas importantes. Dos estudios informaron un aumento de la mortalidad con el enfriamiento. El metanálisis de todos estos ensayos mostró una tendencia hacia la reducción de la mortalidad, sin embargo, esto no fue estadísticamente significativo (RR 0,74; IC del 95%: 0,4 a 1,3). Lo que es más importante, los intervalos de confianza fueron amplios y, por lo tanto, no se pueden excluir beneficios o daños significativos. No hubo datos sobre el seguimiento neurológico a largo plazo después de la terapia de enfriamiento. En preparación para el ensayo HELIX, los investigadores realizaron un estudio de viabilidad de la terapia de enfriamiento utilizando un dispositivo de enfriamiento servocontrolado (Tecotherm) en 2013/14, en Madras Medical College (MMC), Chennai. A continuación se proporcionan los datos de 58 bebés enfriados con encefalopatía neonatal y 112 bebés encefalopáticos "no emparejados" contemporáneos que recibieron la atención habitual (normotermia) admitidos en la unidad neonatal durante un período de 15 meses. Aunque la mortalidad neonatal en los bebés enfriados parece ser más alta que en los ensayos de enfriamiento en países de altos ingresos, fue más baja que la población encefalopática contemporánea en este hospital. Se observó una alta incidencia de hemorragias gástricas y acidosis metabólica persistente en ambos grupos. Los casos y controles no fueron emparejados y es posible que los bebés de control estuvieran más enfermos y, por lo tanto, tuvieran una mortalidad más alta (29 % versus 54 %; Tabla 1); sin embargo, estos datos son tranquilizadores y respaldan una mayor evaluación de la terapia de enfriamiento en un riguroso ensayo controlado aleatorio (manuscrito en preparación). Existe una paradoja de la atención de la salud del sector público y privado en la India y otros países de ingresos bajos y medianos. Los hospitales privados a menudo están muy bien equipados y tienen buenas instalaciones de cuidados intensivos terciarios, pero no son asequibles para las poblaciones de bajos ingresos. Además, estos hospitales son relativamente más pequeños (tasas de parto anuales de menos de 2000) y tienen una baja carga de encefalopatía. Los hospitales del sector público, por otro lado, tienden a ser mucho más grandes (20.000 a 30.000 partos por año) y ofrecen atención médica gratuita a la población de bajos ingresos. Estos hospitales tienen una enorme carga de encefalopatías (tanto en bebés nacidos como fuera de nacimiento), pero carecen de recursos y de buenas instalaciones de cuidados intensivos neonatales. Por lo tanto, los beneficios significativos para la salud ocurrirán solo si las terapias neuroprotectoras son utilizables y, de hecho, efectivas en hospitales del sector público en los países de ingresos bajos y medianos, en lugar de en la atención médica privada.

El ensayo HELIX está cuidadosamente diseñado para ser generalizable a todas las unidades neonatales de escasos recursos con cuidados intensivos neonatales subóptimos en la India y otros países de ingresos bajos y medios, que soportan una carga de encefalopatía neonatal muy alta. Sin embargo, las unidades neonatales deben tener una atención neonatal básica de buena calidad, que incluya instalaciones de reanimación neonatal, administración de líquidos intravenosos, medicamentos y soporte respiratorio básico, pero no instalaciones óptimas de atención cardiorrespiratoria o de enfermería 1:1. El ensayo HELIX se llevará a cabo en la situación de la vida real de unidades neonatales del sector público con recursos insuficientes que carecen de cuidados intensivos terciarios óptimos en la India. Se utilizarán criterios exclusivamente clínicos para la identificación y reclutamiento de casos, y no se requerirán parámetros de laboratorio, neuroimagen o monitorización de la función cerebral para su elegibilidad. Toda la terapia de enfriamiento será proporcionada por los equipos clínicos existentes, y el equipo de investigación solo participará en la recopilación de datos precisos y de alta calidad, de modo que los resultados del ensayo reflejen el escenario clínico de rutina. Claramente, las comorbilidades de la población y los recursos en las unidades neonatales indias son diferentes a las unidades neonatales africanas y de otros países de bajos ingresos. Si los resultados del ensayo HELIX sugieren que el enfriamiento es seguro y efectivo en las unidades neonatales de la India, la siguiente etapa sería evaluar la terapia de enfriamiento en unidades neonatales con recursos insuficientes en África y otros países de bajos ingresos.

El ensayo Helix es un ensayo controlado, aleatorizado, pragmático, no cegado, de dos brazos, sobre el enfriamiento de todo el cuerpo frente a la atención estándar, después de la encefalopatía neonatal en países de ingresos bajos y medios. Los investigadores planean aleatorizar a 408 bebés en este ensayo, para lo cual los investigadores anticipan que aproximadamente 1200 bebés tendrán que ser evaluados para determinar su elegibilidad. La duración del tratamiento (terapia de enfriamiento) es de 72 horas, sin embargo, se controlará la temperatura de todos los bebés reclutados durante la primera semana después del nacimiento. Cualquier aumento de temperatura superior a 37,5 °C se tratará activamente, tanto en el brazo de enfriamiento como en el de atención habitual, ya que la fiebre aumenta la lesión cerebral y los resultados adversos después de la encefalopatía neonatal. Los resultados neurológicos se evaluarán entre los 18 y los 22 meses de edad. La duración del ensayo será de 4 años, con un período inicial de 4 semanas, un período de reclutamiento de 24 meses, un período de seguimiento de 18 meses y 5 meses para el análisis y redacción de datos.