Forsøg med hypotermi for encefalopati i lav- og mellemindkomstlande (HELIX)

Selvom byrden af ​​neonatal encefalopati er langt højere i lav- og mellemindkomstlande, kan sikkerheds- og effektdata for køleterapi fra højindkomstkøleforsøg ikke ekstrapoleres til disse indstillinger.

For det første har alle kliniske forsøg i lande med høj indkomst til dato givet køleterapi sideløbende med optimal tertiær neonatal intensiv pleje og kardiorespiratorisk støtte. Sådan tertiær pleje omfatter 1:1 ekspertsygepleje, kontinuerlig klinisk monitorering af vitale fysiologiske parametre, nøje opmærksomhed på syrebase- og elektrolytbalance, optimal ventilatorisk og inotropisk støtte, parenteral ernæring, nitrogenoxid og overvågning af cerebral funktion. Disse centre har også adgang til ekstra-korporal membran oxygenation (ECMO) faciliteter til spædbørn med vedvarende pulmonal hypertension og meconium aspiration, der kan blive negativt påvirket af afkøling. Sikkerheden og effektiviteten af ​​køleterapi uden optimal tertiær neonatal intensiv pleje er ukendt. Selv de bedst ressourcefulde offentlige tertiære neonatale enheder i Indien og andre lav- og mellemindkomstlande har ikke de faciliteter og ekspertise, der kan sammenlignes med de neonatale enheder, hvor højindkomstkøleforsøgene oprindeligt blev udført. Farerne ved at ekstrapolere sikkerheds- og effektdata fra højindkomstlandsintensive afdelinger til lav- og mellemindkomstlande er velkendte og er for nylig blevet understreget igen af ​​den øgede dødelighed, der ses efter væskebolus hos børn med septisk shock i Afrika ( FEAST prøve). HELIX-forsøget vil undersøge sikkerheden ved køleterapi i neonatale enheder med mindre ressourcer i den offentlige sektor i Indien, som ikke har de ovennævnte faciliteter til at yde optimal tertiær intensiv pleje sammen med køleterapi. For det andet er der betydelige befolkningsforskelle hos babyer, der lider af encefalopati i højindkomstlande og dem i lav- og mellemindkomstlande med en højere forekomst af perinatal infektion og meconiumaspiration. Svangerskabsplejen er ofte dårlig, og intra-uterin vækstbegrænsning og forsinket hospitalsindlæggelse i obstrueret fødsel er ekstremt almindelige.

Hjerneskaden kan således være mere kronisk og allerede etableret, således at vinduesperioden til afkøling allerede kan være tabt, når baby er født. To nylige NICHD-hypotermi-workshops (2011 og 2013)14, der involverer eksperter i terapeutisk hypotermi, har anbefalet, at en streng evaluering af køleterapi hurtigst muligt bør gennemføres i LMIC for at sikre, at fordelene ved en af ​​de vigtigste opdagelser inden for neonatal medicin ikke går tabt. den befolkning, der har mest brug for det. Uden en sådan streng evaluering kan der være en snigende introduktion af køleterapi, som konstant saboteres af resterende sikkerhedsproblemer, og den vil aldrig blive meget brugt i Indien og andre LMIC.

Køleundersøgelser fra lav- og mellemindkomstlande Der er rapporteret en række små randomiserede kontrollerede forsøg fra lav- og mellemindkomstlande. Individuelle undersøgelser var små og af dårlig kvalitet. Det største af disse forsøg rapporteret fra Kina havde udelukket babyer med risiko for perinatal sepsis og havde betydelige metodologiske bekymringer. To undersøgelser rapporterede øget dødelighed ved afkøling. Meta-analyse af alle disse forsøg viste en tendens til reduceret dødelighed, men dette var ikke statistisk signifikant (RR 0,74; 95 % CI 0,4 til 1,3). Endnu vigtigere er det, at konfidensintervallerne var brede, og derfor kan betydelige fordele eller skader ikke udelukkes. Der var ingen data om langvarig neurologisk opfølgning efter afkølingsbehandling. Som forberedelse til HELIX-forsøget gennemførte efterforskerne en gennemførlighedsundersøgelse af køleterapi ved hjælp af en servostyret køleanordning (Tecotherm) i 2013/14 på Madras Medical College (MMC), Chennai. Dataene fra 58 afkølede babyer med neonatal encefalopati og 112 nutidige 'umatchede' encefalopatiske babyer, som havde sædvanlig pleje (normotermi) indlagt på neonatalafdelingen over en 15 måneders periode er angivet nedenfor. Selv om den neonatale dødelighed hos de afkølede babyer ser ud til at være højere end i højindkomstlandsafkølingsforsøgene, var den lavere end den nutidige encefalopatiske befolkning på dette hospital. Høj forekomst af gastriske blødninger og vedvarende metabolisk acidose blev set i begge grupper. Tilfældene og kontrollerne blev ikke matchet, og det er muligt, at kontrolbørnene var mere syge og derfor havde højere dødelighed (29 % versus 54 %; tabel 1); ikke desto mindre er disse data betryggende og understøtter yderligere evaluering af køleterapi i et strengt randomiseret kontrolleret forsøg (manuskript under forberedelse). Et paradoks i den private og offentlige sektors sundhedspleje findes i Indien og andre lav- og mellemindkomstlande. Private hospitaler er ofte meget veludstyrede og har gode tertiære intensive plejefaciliteter, men der er ikke råd til lavindkomstbefolkningen. Desuden er disse hospitaler relativt mindre (årlige fødsler på mindre end 2000) og har en lav encefalopatibyrde. Offentlige hospitaler på den anden side har en tendens til at være meget større (20.000 til 30.000 leveringer om året) og tilbyder gratis sundhedspleje til lavindkomstbefolkningen. Disse hospitaler har en enorm encefalopatibyrde (både medfødte og udfødte), men mangler ressourcer og gode neonatale intensive plejefaciliteter. Der vil således kun opstå væsentlige sundhedsmæssige fordele, hvis de neurobeskyttende terapier er anvendelige og faktisk effektive på offentlige hospitaler i lav- og mellemindkomstlandene frem for i privat sundhedspleje.

HELIX-forsøget er omhyggeligt designet til at kunne generaliseres til alle neonatale enheder med under-ressourcer med suboptimale neonatal intensive i Indien og andre lav- og mellemindkomstlande, som bærer en meget høj byrde for neonatal encefalopati. De neonatale afdelinger skal dog have en grundlæggende neonatal pleje af god kvalitet, herunder faciliteter til neonatal genoplivning, administration af intravenøse væsker, lægemidler og basal respiratorisk støtte, men ikke optimale kardiorespiratoriske eller 1:1 sygeplejefaciliteter. HELIX-forsøget vil blive udført i den virkelige situation for neonatale enheder i den offentlige sektor, der mangler ressourcer, og som mangler optimal tertiær intensiv pleje i Indien. Udelukkende kliniske kriterier vil blive brugt til sagsidentifikation og rekruttering, og ingen laboratorieparametre, neuroimaging eller cerebral funktionsmonitorering vil være påkrævet for berettigelse. Hele køleterapien vil blive leveret af de eksisterende kliniske teams, og forskerholdet vil kun være involveret i nøjagtig og højkvalitets dataindsamling, således at forsøgsresultaterne afspejler det rutinemæssige kliniske scenarie. Det er klart, at befolkningskomorbiditeterne og ressourcerne i indiske neonatale enheder er forskellige fra afrikanske og andre neonatale enheder med lav indkomst i landet. Hvis resultaterne fra HELIX-undersøgelsen tyder på, at køling er sikker og effektiv i indiske neonatale enheder, ville næste fase være at evaluere køleterapi i neonatale enheder med svage ressourcer i Afrika og andre lavindkomstlande.

Helix-studiet er et to-arms ikke-blindet pragmatisk randomiseret kontrolleret forsøg med helkropsafkøling versus standardbehandling efter neonatal encefalopati i lav- og mellemindkomstlande. Efterforskerne planlægger at randomisere 408 babyer i dette forsøg, som efterforskerne forventer, at ca. 1200 babyer skal screenes for egnethed til. Behandlingens varighed (køleterapi) er 72 timer, dog vil temperaturen på alle rekrutterede babyer blive overvåget i løbet af den første uge efter fødslen. Enhver temperaturstigning over >37,5°C vil blive aktivt behandlet, både i de kølende og sædvanlige plejearme, da feber øger hjerneskaden og uønskede udfald efter neonatal encefalopati. De neurologiske resultater vil blive vurderet mellem 18 og 22 måneders alderen. Prøvens varighed vil være 4 år, bestående af en 4 ugers opstartsperiode, 24 måneders rekrutteringsperiode, en 18 måneders opfølgningsperiode og 5 måneder til dataanalyse og opskrivning.