Hypothermie voor encefalopathie in onderzoek naar lage en middeninkomenslanden (HELIX)

Hoewel de last van neonatale encefalopathie veel hoger is in lage- en middeninkomenslanden, kunnen de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens over koeltherapie uit onderzoeken naar hoge-inkomenskoeling niet worden geëxtrapoleerd naar deze omgevingen.

Ten eerste hebben alle klinische onderzoeken in landen met een hoog inkomen tot nu toe koeltherapie opgeleverd naast optimale tertiaire neonatale intensieve zorg en cardiorespiratoire ondersteuning. Dergelijke tertiaire zorg omvat 1:1 deskundige verpleegkundige zorg, continue klinische monitoring van vitale fysiologische parameters, nauwgezette aandacht voor de zuur-base- en elektrolytenbalans, optimale beademings- en inotrope ondersteuning, parenterale voeding, stikstofmonoxide en monitoring van de hersenfunctie. Deze centra hebben ook toegang tot faciliteiten voor extracorporale membraanoxygenatie (ECMO) voor zuigelingen met aanhoudende pulmonale hypertensie en meconiumaspiratie die nadelig kunnen worden beïnvloed door koeling. De veiligheid en werkzaamheid van koeltherapie zonder optimale tertiaire neonatale intensive care is onbekend. Zelfs de tertiaire neonatale afdelingen van de publieke sector met de beste middelen in India en andere lage- en middeninkomenslanden beschikken niet over de faciliteiten en expertise die vergelijkbaar zijn met de neonatale afdelingen waar de koelproeven met hoge inkomens oorspronkelijk werden uitgevoerd. De gevaren van het extrapoleren van de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van intensive care-afdelingen van hoge-inkomenslanden naar lage- en middeninkomenslanden is algemeen bekend, en is onlangs opnieuw benadrukt door de verhoogde mortaliteit die wordt waargenomen na vloeistofbolussen bij kinderen met septische shock in Afrika ( FEAST proef). De HELIX-studie zal de veiligheid van koeltherapie onderzoeken in onderbemiddelde neonatale afdelingen in de openbare sector in India, die niet over de bovengenoemde faciliteiten beschikken om naast koeltherapie optimale tertiaire intensieve zorg te bieden. Ten tweede zijn er aanzienlijke populatieverschillen tussen baby's die lijden aan encefalopathie in landen met een hoog inkomen en baby's in landen met lage en middeninkomens met een hogere incidentie van perinatale infectie en meconiumaspiratie. Prenatale zorg is vaak slecht, en intra-uteriene groeivertraging en vertraagde ziekenhuisopname bij bevalling komen zeer vaak voor.

Het hersenletsel kan dus meer chronisch zijn en al vastgesteld, zodat de periode voor afkoeling al verloren kan zijn tegen de tijd dat de baby wordt geboren. Twee recente NICHD-hypothermieworkshops (2011 en 2013)14 waarbij experts op het gebied van therapeutische hypothermie betrokken waren, hebben aanbevolen om de koeltherapie dringend grondig te evalueren in LMIC, om ervoor te zorgen dat de voordelen van een van de belangrijkste ontdekkingen in de neonatale geneeskunde niet verloren gaan voor de bevolking die het het hardst nodig heeft. Zonder zo'n rigoureuze evaluatie zou er een sluipende introductie van koeltherapie kunnen zijn, die voortdurend wordt gesaboteerd door resterende veiligheidsproblemen, en het zal nooit op grote schaal worden gebruikt in India en andere LMIC.

Afkoelingsonderzoeken uit lage- en middeninkomenslanden Er is een aantal kleine gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken gerapporteerd uit lage- en middeninkomenslanden. Individuele onderzoeken waren klein en van slechte kwaliteit. Bij de grootste van deze uit China gerapporteerde onderzoeken waren baby's uitgesloten die het risico liepen op perinatale sepsis en waren er substantiële methodologische bedenkingen. Twee studies rapporteerden een verhoogde mortaliteit bij koeling. Meta-analyse van al deze onderzoeken toonde een trend naar verminderde mortaliteit, maar dit was niet statistisch significant (RR 0,74; 95% BI 0,4 tot 1,3). Wat nog belangrijker is, was dat de betrouwbaarheidsintervallen breed waren en daarom kunnen aanzienlijke voordelen of nadelen niet worden uitgesloten. Er waren geen gegevens over neurologische follow-up op lange termijn na koeltherapie. Ter voorbereiding op de HELIX-studie voerden de onderzoekers in 2013/14 een haalbaarheidsstudie uit van koeltherapie met behulp van een servogestuurd koelapparaat (Tecotherm) aan het Madras Medical College (MMC), Chennai. De gegevens van 58 gekoelde baby's met neonatale encefalopathie en 112 eigentijdse 'ongeëvenaarde' encefalopathische baby's die gedurende een periode van 15 maanden de gebruikelijke zorg (normothermie) op de neonatale afdeling hadden opgenomen, worden hieronder gegeven. Hoewel de neonatale mortaliteit bij de gekoelde baby's hoger lijkt te zijn dan de koelingsproeven in landen met een hoog inkomen, was deze lager dan de hedendaagse encefalopathische populatie in dit ziekenhuis. Hoge incidentie van maagbloedingen en aanhoudende metabole acidose werden gezien in beide groepen. De gevallen en controles kwamen niet overeen en het is mogelijk dat de controlebaby's meer onwel waren en daarom een ​​hogere mortaliteit hadden (29% versus 54%; tabel 1); niettemin zijn deze gegevens geruststellend en ondersteunen ze verdere evaluatie van koeltherapie in een rigoureuze gerandomiseerde gecontroleerde studie (manuscript in voorbereiding). In India en andere lage- en middeninkomenslanden bestaat een paradox van gezondheidszorg in de private en publieke sector. Particuliere ziekenhuizen zijn vaak zeer goed uitgerust en hebben goede tertiaire intensive care-faciliteiten, maar zijn niet betaalbaar voor de bevolking met een laag inkomen. Bovendien zijn deze ziekenhuizen relatief kleiner (jaarlijks bevallen minder dan 2000) en hebben ze een lage encefalopathielast. Ziekenhuizen in de openbare sector zijn daarentegen vaak veel groter (20.000 tot 30.000 bevallingen per jaar) en bieden gratis gezondheidszorg aan de bevolking met een laag inkomen. Deze ziekenhuizen hebben een enorme last van encefalopathie (zowel aangeboren als geboren baby's), maar missen middelen en goede neonatale intensive care-faciliteiten. Er zullen dus alleen significante gezondheidsvoordelen optreden als de neuroprotectieve therapieën bruikbaar en inderdaad effectief zijn in openbare ziekenhuizen in de lage- en middeninkomenslanden, in plaats van in de particuliere gezondheidszorg.

De HELIX-studie is zorgvuldig ontworpen om generaliseerbaar te zijn naar alle neonatale afdelingen met onvoldoende middelen met suboptimale neonatale intensieve zorg in India en andere lage- en middeninkomenslanden, die een zeer hoge neonatale encefalopathielast dragen. De neonatale afdelingen moeten echter beschikken over basiszorg voor pasgeborenen van goede kwaliteit, inclusief faciliteiten voor neonatale reanimatie, toediening van intraveneuze vloeistoffen, medicijnen en basisrespiratoire ondersteuning, maar geen optimale cardiorespiratoire of 1:1 verpleegkundige zorgfaciliteiten. De HELIX-studie zal worden uitgevoerd in de reële situatie van neonatale afdelingen in de publieke sector met onvoldoende middelen die geen optimale tertiaire intensive care in India hebben. Er zullen uitsluitend klinische criteria worden gebruikt voor de identificatie en werving van gevallen, en er zijn geen laboratoriumparameters, neuroimaging of monitoring van de hersenfunctie vereist om in aanmerking te komen. De volledige koeltherapie zal worden geleverd door de bestaande klinische teams en het onderzoeksteam zal alleen betrokken zijn bij het verzamelen van nauwkeurige en hoogwaardige gegevens, zodat de onderzoeksresultaten een afspiegeling zijn van het routinematige klinische scenario. Het is duidelijk dat de comorbiditeiten en hulpbronnen van de bevolking in Indiase neonatale afdelingen anders zijn dan in neonatale afdelingen in Afrika en andere lage-inkomenslanden. Als de resultaten van de HELIX-studie suggereren dat koeling veilig en effectief is in Indiase neonatale afdelingen, zou de volgende fase zijn om de koelingstherapie te evalueren in neonatale afdelingen met onvoldoende middelen in Afrika en andere lage-inkomenslanden.

De Helix-studie is een tweearmige, niet-geblindeerde, pragmatische, gerandomiseerde, gecontroleerde studie van koeling van het hele lichaam versus standaardzorg, na neonatale encefalopathie in lage- en middeninkomenslanden. De onderzoekers zijn van plan om 408 baby's te randomiseren in deze studie, waarvoor de onderzoekers verwachten dat ongeveer 1200 baby's gescreend zullen moeten worden om in aanmerking te komen. De duur van de behandeling (koeltherapie) is 72 uur, maar de temperatuur van alle geworven baby's wordt gedurende de eerste week na de geboorte gecontroleerd. Elke temperatuurstijging van meer dan >37,5 °C zal actief worden behandeld, zowel in de koelings- als in de gebruikelijke zorgarmen, aangezien koorts het hersenletsel en de nadelige gevolgen na neonatale encefalopathie vergroot. De neurologische uitkomsten worden beoordeeld tussen de 18 en 22 maanden oud. De duur van de proef is 4 jaar, bestaande uit een opstartperiode van 4 weken, een rekruteringsperiode van 24 maanden, een follow-upperiode van 18 maanden en 5 maanden voor gegevensanalyse en schrijven.