Studie zu Hypothermie bei Enzephalopathie in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (HELIX)

Obwohl die Belastung durch neonatale Enzephalopathie in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen weitaus höher ist, können die Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten zur Kühltherapie aus Kühlstudien mit hohem Einkommen nicht auf diese Umgebungen extrapoliert werden.

Erstens haben alle bisherigen klinischen Studien in Ländern mit hohem Einkommen neben einer optimalen tertiären Neugeborenen-Intensivversorgung und kardiorespiratorischen Unterstützung eine Kühltherapie bereitgestellt. Diese tertiäre Versorgung umfasst eine 1:1 fachkundige Pflege, kontinuierliche klinische Überwachung der lebenswichtigen physiologischen Parameter, genaue Beachtung des Säure-Basen- und Elektrolythaushalts, optimale Beatmung und inotrope Unterstützung, parenterale Ernährung, Stickoxid- und Gehirnfunktionsüberwachung. Diese Zentren haben auch Zugang zu Einrichtungen zur extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) für Säuglinge mit anhaltender pulmonaler Hypertonie und Mekoniumaspiration, die durch Kühlung beeinträchtigt werden können. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kältetherapie ohne optimale tertiäre neonatale Intensivpflege ist nicht bekannt. Selbst die am besten ausgestatteten tertiären Neugeborenenstationen des öffentlichen Sektors in Indien und anderen Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen verfügen nicht über die Einrichtungen und das Fachwissen, die mit den Neugeborenenstationen vergleichbar sind, in denen die Kühlversuche mit hohem Einkommen ursprünglich durchgeführt wurden. Die Gefahren der Extrapolation der Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von Intensivstationen in Ländern mit hohem Einkommen auf Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen sind bekannt und wurden kürzlich durch die erhöhte Sterblichkeit, die nach Flüssigkeitsboli bei Kindern mit septischem Schock in Afrika beobachtet wurde, erneut unterstrichen ( FEAST-Probe). Die HELIX-Studie wird neben der Kältetherapie die Sicherheit der Kältetherapie in unterfinanzierten Neugeborenenstationen des öffentlichen Sektors in Indien untersuchen, die nicht über die oben genannten Einrichtungen zur Bereitstellung einer optimalen tertiären Intensivpflege verfügen. Zweitens gibt es signifikante Bevölkerungsunterschiede zwischen Babys, die an Enzephalopathie leiden, in Ländern mit hohem Einkommen und solchen in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen, mit einer höheren Inzidenz von perinatalen Infektionen und Mekoniumaspiration. Die Schwangerenvorsorge ist oft schlecht, und intrauterine Wachstumsbeschränkungen und verzögerte Krankenhauseinweisungen bei Wehenverhinderung sind sehr häufig.

Daher kann die Gehirnverletzung chronischer und bereits etabliert sein, so dass die Fensterperiode zum Abkühlen bereits zum Zeitpunkt der Geburt des Babys verloren sein kann. Zwei kürzlich durchgeführte NICHD Hypothermie-Workshops (2011 und 2013)14, an denen Experten für therapeutische Hypothermie teilnahmen, haben empfohlen, dass im LMIC dringend eine strenge Bewertung der Kühltherapie durchgeführt werden sollte, um sicherzustellen, dass die Vorteile einer der wichtigsten Entdeckungen in der Neugeborenenmedizin nicht verloren gehen die Bevölkerung, die es am meisten braucht. Ohne eine solche strenge Bewertung kann es zu einer schleichenden Einführung der Kältetherapie kommen, die ständig durch verbleibende Sicherheitsbedenken sabotiert wird, und sie wird in Indien und anderen LMIC niemals weit verbreitet sein.

Kühlungsstudien aus Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen Es wurde über eine Reihe kleiner randomisierter kontrollierter Studien aus Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen berichtet. Einzelne Studien waren klein und von schlechter Qualität. Die größte dieser aus China berichteten Studien hatte Babys mit einem Risiko für perinatale Sepsis ausgeschlossen und hatte erhebliche methodische Bedenken. Zwei Studien berichteten über eine erhöhte Sterblichkeit bei Kühlung. Die Metaanalyse all dieser Studien zeigte einen Trend zu reduzierter Sterblichkeit, dieser war jedoch statistisch nicht signifikant (RR 0,74; 95 % CI 0,4 bis 1,3). Noch wichtiger ist, dass die Konfidenzintervalle breit waren und daher ein signifikanter Nutzen oder Schaden nicht ausgeschlossen werden kann. Es lagen keine Daten zur langfristigen neurologischen Nachsorge nach der Kühltherapie vor. In Vorbereitung auf die HELIX-Studie führten die Forscher 2013/14 am Madras Medical College (MMC), Chennai, eine Machbarkeitsstudie zur Kühltherapie mit einem servogesteuerten Kühlgerät (Tecotherm) durch. Die Daten von 58 gekühlten Babys mit neonataler Enzephalopathie und 112 zeitgenössischen „nicht angepassten“ enzephalopathischen Babys, die über einen Zeitraum von 15 Monaten auf der Neugeborenenstation aufgenommen wurden und die übliche Pflege (Normothermie) hatten, sind unten angegeben. Obwohl die Neugeborenensterblichkeit bei den gekühlten Babys höher zu sein scheint als in den Kühlversuchen in Ländern mit hohem Einkommen, war sie in diesem Krankenhaus niedriger als die der zeitgenössischen enzephalopathischen Bevölkerung. In beiden Gruppen wurde eine hohe Inzidenz von Magenblutungen und anhaltender metabolischer Azidose beobachtet. Die Fälle und Kontrollen wurden nicht abgeglichen, und es ist möglich, dass es den Kontrollbabys schlechter ging und sie daher eine höhere Sterblichkeit hatten (29 % gegenüber 54 %; Tabelle 1); Dennoch sind diese Daten beruhigend und unterstützen die weitere Bewertung der Kältetherapie in einer rigorosen randomisierten kontrollierten Studie (Manuskript in Vorbereitung). In Indien und anderen Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen existiert ein Paradoxon zwischen privater und öffentlicher Gesundheitsversorgung. Private Krankenhäuser sind oft sehr gut ausgestattet und verfügen über gute tertiäre Intensivpflegeeinrichtungen, sind aber für die Bevölkerung mit niedrigem Einkommen nicht erschwinglich. Darüber hinaus sind diese Krankenhäuser relativ kleiner (jährliche Entbindungsraten von weniger als 2000) und weisen eine geringe Belastung durch Enzephalopathie auf. Öffentliche Krankenhäuser hingegen sind in der Regel viel größer (20.000 bis 30.000 Entbindungen pro Jahr) und bieten der Bevölkerung mit niedrigem Einkommen kostenlose Gesundheitsversorgung. Diese Krankenhäuser haben eine enorme Belastung durch Enzephalopathie (sowohl angeborene als auch nicht geborene Babys), aber es mangelt ihnen an Ressourcen und guten neonatologischen Intensivstationen. Daher werden signifikante gesundheitliche Vorteile nur dann eintreten, wenn die neuroprotektiven Therapien in Krankenhäusern des öffentlichen Sektors in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen anwendbar und tatsächlich wirksam sind und nicht in der privaten Gesundheitsversorgung.

Die HELIX-Studie ist sorgfältig darauf ausgelegt, auf alle unterversorgten Neugeborenenstationen mit suboptimaler Intensivstation für Neugeborene in Indien und anderen Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen verallgemeinerbar zu sein, die eine sehr hohe Belastung durch neonatale Enzephalopathie tragen. Die Neugeborenenstationen müssen jedoch über eine qualitativ hochwertige neonatale Grundversorgung verfügen, einschließlich Einrichtungen für die Wiederbelebung von Neugeborenen, die Verabreichung von intravenösen Flüssigkeiten, Medikamenten und grundlegender Atemunterstützung, aber nicht über optimale kardiorespiratorische oder 1:1-Pflegeeinrichtungen. Die HELIX-Studie wird in der realen Lebenssituation von unterfinanzierten Neugeborenenstationen des öffentlichen Sektors durchgeführt, denen es an optimaler tertiärer Intensivversorgung in Indien mangelt. Für die Fallidentifikation und Rekrutierung werden ausschließlich klinische Kriterien verwendet, und für die Förderfähigkeit sind keine Laborparameter, Neuroimaging oder Überwachung der Gehirnfunktion erforderlich. Die gesamte Kältetherapie wird von den bestehenden klinischen Teams bereitgestellt, und das Forschungsteam wird nur an der genauen und qualitativ hochwertigen Datenerfassung beteiligt sein, sodass die Studienergebnisse das klinische Routineszenario widerspiegeln. Die Komorbiditäten und Ressourcen der Bevölkerung in indischen Neugeborenenstationen unterscheiden sich eindeutig von afrikanischen und anderen Neugeborenenstationen in Ländern mit niedrigem Einkommen. Wenn die Ergebnisse der HELIX-Studie darauf hindeuten, dass die Kühlung in indischen Neugeborenenstationen sicher und wirksam ist, wäre die nächste Stufe, die Kältetherapie in unterfinanzierten Neugeborenenstationen in Afrika und anderen Ländern mit niedrigem Einkommen zu evaluieren.

Die Helix-Studie ist eine zweiarmige, unverblindete, pragmatische, randomisierte, kontrollierte Studie zur Ganzkörperkühlung im Vergleich zur Standardversorgung nach neonataler Enzephalopathie in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen. Die Ermittler planen, 408 Babys in dieser Studie zu randomisieren, für die die Ermittler davon ausgehen, dass ungefähr 1200 Babys auf Eignung untersucht werden müssen. Die Behandlungsdauer (Kühltherapie) beträgt 72 Stunden, jedoch wird die Temperatur aller rekrutierten Babys während der ersten Woche nach der Geburt überwacht. Jeder Temperaturanstieg über > 37,5 °C wird aktiv behandelt, sowohl in den Kühl- als auch in den Normalversorgungsarmen, da Fieber die Hirnschädigung und unerwünschte Folgen nach neonataler Enzephalopathie verstärkt. Die neurologischen Ergebnisse werden im Alter zwischen 18 und 22 Monaten beurteilt. Die Versuchsdauer beträgt 4 Jahre und besteht aus einer 4-wöchigen Anlaufphase, einer 24-monatigen Rekrutierungsphase, einer 18-monatigen Nachbeobachtungszeit und 5 Monaten für die Datenanalyse und -erfassung.