Hipotermia w leczeniu encefalopatii w krajach o niskich i średnich dochodach (HELIX)

Chociaż obciążenie związane z encefalopatią noworodków jest znacznie większe w krajach o niskich i średnich dochodach, danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności terapii chłodzącej z badań dotyczących chłodzenia o wysokich dochodach nie można ekstrapolować na te ustawienia.

Po pierwsze, wszystkie dotychczasowe badania kliniczne w krajach o wysokich dochodach zapewniły terapię chłodzącą wraz z optymalną intensywną opieką noworodków trzeciego stopnia i wsparciem krążeniowo-oddechowym. Taka trzeciorzędna opieka obejmuje fachową opiekę pielęgniarską 1:1, ciągłe kliniczne monitorowanie życiowych parametrów fizjologicznych, zwracanie szczególnej uwagi na równowagę kwasowo-zasadową i elektrolitową, optymalną wentylację i wspomaganie inotropowe, żywienie pozajelitowe, monitorowanie tlenku azotu i funkcji mózgu. Ośrodki te mają również dostęp do urządzeń do pozaustrojowego natleniania membranowego (ECMO) dla niemowląt z przetrwałym nadciśnieniem płucnym i aspiracją smółki, na które chłodzenie może niekorzystnie wpływać. Bezpieczeństwo i skuteczność terapii chłodzącej bez optymalnej intensywnej terapii noworodków trzeciego stopnia nie są znane. Nawet najlepiej wyposażone publiczne oddziały neonatologiczne trzeciego stopnia w Indiach i innych krajach o niskich i średnich dochodach nie dysponują zapleczem i wiedzą porównywalną z oddziałami neonatologicznymi, na których pierwotnie przeprowadzano próby chłodzenia o wysokich dochodach. Niebezpieczeństwa związane z ekstrapolacją danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności z oddziałów intensywnej terapii w krajach o wysokich dochodach do krajów o niskich i średnich dochodach są dobrze znane, a ostatnio ponownie podkreślono to w związku ze zwiększoną śmiertelnością obserwowaną po bolusach płynów u dzieci ze wstrząsem septycznym w Afryce ( próba ŚWIĘTA). Badanie HELIX zbada bezpieczeństwo terapii chłodzącej na oddziałach neonatologicznych sektora publicznego w Indiach, które nie dysponują wyżej wymienionymi udogodnieniami zapewniającymi optymalną trzeciorzędową intensywną terapię, obok terapii chłodzącej. Po drugie, istnieją znaczne różnice w populacjach dzieci cierpiących na encefalopatię w krajach o wysokich dochodach oraz w krajach o niskich i średnich dochodach, gdzie występuje większa częstość występowania infekcji okołoporodowych i aspiracji smółki. Opieka przedporodowa jest często słaba, a ograniczenie wzrostu wewnątrzmacicznego i opóźnione przyjęcie do szpitala z powodu niedrożności porodu są niezwykle częste.

Tak więc uszkodzenie mózgu może być bardziej przewlekłe i już ustalone, tak że okres okna na ochłodzenie może zostać utracony przed narodzinami dziecka. Dwa niedawne warsztaty NICHD dotyczące hipotermii (2011 i 2013)14 z udziałem ekspertów w zakresie hipotermii terapeutycznej zaleciły pilne przeprowadzenie rygorystycznej oceny terapii chłodzącej w LMIC, aby zapewnić, że korzyści płynące z jednego z najważniejszych odkryć w medycynie noworodkowej nie zostaną utracone ludności, która najbardziej tego potrzebuje. Bez tak rygorystycznej oceny może dojść do pełzającego wprowadzenia terapii chłodzącej, która jest stale sabotowana przez szczątkowe obawy dotyczące bezpieczeństwa i nigdy nie będzie szeroko stosowana w Indiach i innych LMIC.

Badania nad chłodzeniem w krajach o niskich i średnich dochodach Zgłoszono szereg małych randomizowanych badań kontrolowanych w krajach o niskich i średnich dochodach. Indywidualne badania były małe i niskiej jakości. Największe z tych badań zgłoszonych w Chinach wykluczyły dzieci zagrożone posocznicą okołoporodową i miały poważne zastrzeżenia metodologiczne. W dwóch badaniach odnotowano zwiększoną śmiertelność wraz z chłodzeniem. Metaanaliza wszystkich tych badań wykazała tendencję do zmniejszania śmiertelności, jednak nie była ona istotna statystycznie (RR 0,74; 95% CI 0,4 do 1,3). Co ważniejsze, przedziały ufności były szerokie i dlatego nie można wykluczyć znacznych korzyści lub szkód. Nie było danych dotyczących długoterminowej obserwacji neurologicznej po terapii chłodzącej. Przygotowując się do badania HELIX, badacze przeprowadzili studium wykonalności terapii chłodzącej przy użyciu sterowanego serwomechanizmem urządzenia chłodzącego (Tecotherm) w latach 2013/14 w Madras Medical College (MMC) w Chennai. Poniżej przedstawiono dane dotyczące 58 schłodzonych dzieci z encefalopatią noworodkową i 112 noworodków z encefalopatią „niedopasowaną”, które miały normalną opiekę (normotermia) przyjętych na oddział noworodkowy w okresie 15 miesięcy. Chociaż śmiertelność noworodków u schłodzonych dzieci wydaje się być wyższa niż w próbach chłodzenia w krajach o wysokich dochodach, była niższa niż we współczesnej populacji z encefalopatią w tym szpitalu. W obu grupach obserwowano wysoką częstość występowania krwawień do żołądka i utrzymującej się kwasicy metabolicznej. Przypadki i kontrole nie były dopasowane i możliwe jest, że dzieci z grupy kontrolnej były bardziej chore, a zatem miały wyższą śmiertelność (29% w porównaniu z 54%; Tabela 1); niemniej jednak dane te są uspokajające i wspierają dalszą ocenę terapii chłodzącej w rygorystycznym randomizowanym badaniu kontrolowanym (rękopis w przygotowaniu). W Indiach i innych krajach o niskich i średnich dochodach istnieje paradoks opieki zdrowotnej sektora prywatnego i publicznego. Prywatne szpitale są często bardzo dobrze wyposażone i mają dobre ośrodki intensywnej terapii trzeciego stopnia, ale nie są dostępne dla populacji o niskich dochodach. Ponadto szpitale te są stosunkowo mniejsze (roczna liczba porodów poniżej 2000) i mają niski wskaźnik encefalopatii. Z drugiej strony szpitale sektora publicznego są zwykle znacznie większe (od 20 000 do 30 000 porodów rocznie) i oferują bezpłatną opiekę zdrowotną ludności o niskich dochodach. Szpitale te mają ogromne obciążenie encefalopatią (zarówno dzieci urodzone, jak i pozamałżeńskie), ale brakuje im zasobów i dobrych ośrodków intensywnej terapii noworodków. Zatem znaczące korzyści zdrowotne wystąpią tylko wtedy, gdy terapie neuroprotekcyjne będą użyteczne i rzeczywiście skuteczne w szpitalach sektora publicznego w krajach o niskich i średnich dochodach, a nie w prywatnej służbie zdrowia.

Badanie HELIX zostało starannie zaprojektowane, aby można je było uogólnić na wszystkie niedofinansowane oddziały neonatologiczne z suboptymalną intensywnością noworodków w Indiach i innych krajach o niskich i średnich dochodach, które ponoszą bardzo duże obciążenie encefalopatią noworodków. Oddziały neonatologiczne muszą jednak posiadać dobrej jakości podstawową opiekę neonatologiczną, w tym sprzęt do resuscytacji noworodków, podawania płynów dożylnych, leków i podstawowego wspomagania oddychania, ale nie optymalne wyposażenie krążeniowo-oddechowe czy opiekę pielęgniarską 1:1. Badanie HELIX zostanie przeprowadzone w rzeczywistych warunkach niedofinansowanych oddziałów neonatologicznych sektora publicznego, w których brakuje optymalnej trzeciorzędowej intensywnej opieki w Indiach. Do identyfikacji i rekrutacji przypadków będą stosowane wyłącznie kryteria kliniczne, a do zakwalifikowania nie będą wymagane żadne parametry laboratoryjne, neuroobrazowanie ani monitorowanie funkcji mózgu. Cała terapia chłodząca będzie prowadzona przez istniejące zespoły kliniczne, a zespół badawczy będzie zaangażowany wyłącznie w zbieranie dokładnych i wysokiej jakości danych, tak aby wyniki badań odzwierciedlały rutynowy scenariusz kliniczny. Oczywiście współistniejące choroby i zasoby populacji w indyjskich oddziałach neonatologicznych różnią się od oddziałów neonatologicznych w Afryce i innych krajach o niskich dochodach. Jeśli wyniki badania HELIX zasugerują, że chłodzenie jest bezpieczne i skuteczne w indyjskich oddziałach noworodkowych, kolejnym etapem będzie ocena terapii chłodzącej na niedostatecznie wyposażonych oddziałach noworodkowych w Afryce i innych krajach o niskich dochodach.

Badanie Helix jest dwuramiennym, pragmatycznym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem dotyczącym chłodzenia całego ciała w porównaniu ze standardową opieką po encefalopatii noworodków w krajach o niskich i średnich dochodach. Badacze planują randomizację 408 dzieci w tym badaniu, w przypadku których badacze przewidują, że około 1200 dzieci będzie musiało zostać poddanych badaniu przesiewowemu pod kątem kwalifikowalności. Czas trwania zabiegu (terapia schładzająca) wynosi 72 godziny, jednak temperatura wszystkich rekrutowanych dzieci będzie monitorowana przez pierwszy tydzień po urodzeniu. Każdy wzrost temperatury powyżej >37,5°C będzie leczony aktywnie, zarówno w ramionach schładzania, jak i zwykłej opieki, ponieważ gorączka nasila uszkodzenie mózgu i niekorzystne wyniki po encefalopatii noworodków. Wyniki neurologiczne zostaną ocenione między 18 a 22 miesiącem życia. Okres próbny będzie trwał 4 lata i będzie składał się z 4-tygodniowego okresu początkowego, 24-miesięcznego okresu rekrutacji, 18-miesięcznego okresu obserwacji i 5 miesięcy na analizę i zapis danych.