難治性白血病および神経線維腫症 1 型（NF1）関連網状神経線維腫（PN）を含む難治性固形腫瘍の小児および若年成人における Turalio(R) (ペキシダルチニブ、PLX3397) の第 I 相試験

• 包含基準:

• 診断：

  • -患者は、再発性または難治性の固形腫瘍または急性白血病（AMLまたはALLに限定）を持っている必要があります。または、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫などの固形腫瘍など、NCIの病理学研究所によって確認された以前の治療法に不耐性でした。 これらには、高悪性度 (WHO グレード III ～ IV) の神経膠腫など、中枢神経系の原発性新生物が含まれる場合があります。 びまん性内在性橋グリオーマ（DIPG）または視神経経路グリオーマの患者は、組織学的検証から除外されます。 DIPGの場合、T1強調画像での低信号または等信号、FLAIRまたはT2強調画像での高信号、典型的な臨床症状に直面した橋の中心点を含む、典型的なMRI所見が存在する必要があります。 視路神経膠腫は視路に位置し、通常、T1 では低強度または等強度、T2 強調画像では高強度です。

  • さらに、NF1および悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）の患者。

    • 患者は、効果的な標準療法の後に再発したか、抵抗性でなければなりません。 以前の治療レジメンの数に制限はありません。
• 疾患の状態: NF1 および MPNST の患者を含む難治性固形腫瘍の患者は評価可能な疾患を持っている必要があり、白血病の患者は登録時に測定可能または評価可能な疾患を持っている必要があります。
• 年齢 >= 3 および <= 35 歳 (BSA >= 0.55 m^2 が必要):
• 被験者または法定代理人[LAR]（被験者が未成年者の場合は親/保護者）の理解能力と、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲。
• 患者はカプセルを飲み込むことができなければなりません。
• パフォーマンスステータス：16歳以上の患者ではカルノフスキーが50％以上、16歳以下の患者ではランスキーが50％以上。 麻痺のために車いすに縛られている被験者は、車いすに乗っているときに「歩行可能」と見なされます。 被験者は、評価のために NIH に移動できる必要があります。
• 以前の治療:

-患者は、以前のすべての抗がん療法の急性毒性効果から（グレード1まで）完全に回復している必要があります。

• 骨髄抑制化学療法：骨髄抑制化学療法の最終投与から少なくとも 21 日後（ニトロソウレア投与前の場合は 42 日）。
• 生物学的製剤（抗腫瘍剤）：生物学的製剤の最後の投与から少なくとも 7 日後。 投与後 7 日を超えて既知の有害事象が発生した薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。 この間隔の長さについては、研究委員長と話し合う必要があります。
• 免疫療法: あらゆるタイプの免疫療法の完了後、少なくとも 42 日。 腫瘍ワクチン。
• モノクローナル抗体: モノクローナル抗体の最後の投与後、少なくとも 3 半減期の抗体。
• XRT: 局所緩和 XRT (小さな港) の少なくとも 7 日後。以前に外傷性脳損傷を受けた場合、または骨盤の放射線が 50% 以上である場合は、少なくとも 150 日が経過している必要があります。全脳放射線、頭蓋脊髄放射線、またはCNS腫瘍への標的放射線から14日以上。 その他の実質的な BM 放射線がある場合は、少なくとも 42 日が経過している必要があります。
• HSCT：幹細胞移植から56日以上経過しており、移植片対宿主病の証拠がない。 -免疫抑制療法を少なくとも4週間中止し、この試験への参加時に活動的な移植片対宿主病（GVHD）がないこと。
• 手術：手術から14日以上
• その他：短期活性造血成長因子（例：フィルグラスチム）の最終投与から7日以上、長時間作用型（例：ペグフィルグラスチム）の場合は14日以上。

• ステロイド：ステロイドで管理されているCNS腫瘍の患者は、神経学的欠損の悪化がなく、コルチコステロイドの安定または減少用量を7日以上前に使用している場合に適格です登録。 コルチコステロイドまたはヒドロキシ尿素を投与されている白血病患者は、コルチコステロイドが GVHD の管理に使用されておらず、Turalio(R) を開始する前の 7 日間、ヒドロキシ尿素の用量のコルチコステロイドが増加していない場合に適格です。

  -患者は、以下によって定義される適切な血液、肝臓、および腎機能を持っている必要があります。

• 絶対好中球数 >= 1.5 X 10^9/L
• ヘモグロビン > 10 g/dL
• 血小板数 >= 100 X 10^9/L
• ASTおよびALTが正常値の上限以下（ULN）
• -ギルバート症候群が確認された患者を除いて、ULN以下のTBilおよびDBil。 Gilberts 症候群が確認された患者の場合、TBil は 1.5 X ULN 以下でなければなりません。
• -血清クレアチニンが1.5 X ULN以下

• 例外:

  • 基礎疾患による血球減少症（すなわち、 抗腫瘍療法で回復する可能性があります); -被験者は、骨髄研究の結果に基づいて、疾患による血球減少のために除外されません。
  • -既知の活動性または慢性のヒト免疫不全ウイルス（HIV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染、またはB型肝炎（Hep B）表面抗原陽性。 -残留感染の証拠がなく、正常な肝機能（ALT、AST、総ビリルビンおよび直接ビリルビンがULN以下）で非常に効果的な治療で治療された以前の肝炎感染は許可されます。

  • 胆道疾患、自己免疫性肝炎、炎症、線維症、ウイルス、アルコール、または遺伝的理由によって引き起こされる肝硬変を含む肝胆道疾患。 TBil が 1.5 X ULN 以下である場合、ギルバート病は許可されます。

    • -心臓駆出率が50％以上で、ベースラインでのECGでQTcFが450ミリ秒未満（男性）または470ミリ秒未満（女性）。 (フリデリシアの式: QTcF = (QT)/RR0.33)
    • 避妊：出産の可能性のある女性は、治療中および治験薬の最終投与後1か月間、効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 妊娠可能な男性は、治験薬の投与中および最終投与後少なくとも 1 週間は、許容される避妊法を使用することに同意する必要があります。

除外基準:

• 妊娠中または授乳中の個人、またはこの試験に登録中に妊娠した個人は、成長中の胎児または新生児に対する Turalio(R) の影響が未知であるため、参加から除外されます。
• -白血病に対するIT化学療法を除いて、他の癌治療または治験薬による進行中の治療 必要に応じて。
• ワルファリンによる治療が必要な人。
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• 未治療の活動性感染症。
• -既知の活動性A型、B型、C型肝炎またはHIV感染、慢性B型またはC型肝炎、またはHIV感染または非活動性B型肝炎キャリア。
• -Turalio（R）または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• -PTおよび/またはINRが通常の上限の1.5倍以上の患者。ただし、患者がループス抗凝固剤を持っている場合を除きます。その場合、血液学によってクリアされた場合に適格です。

• CYP3A4を強力に阻害または増強する薬剤（CYP3A4誘導剤、UGT阻害剤、酸還元剤を含み、PPIの併用を避ける）：

  • 研究開始前の14日以内または5半減期以内（いずれか長い方）にこれらの薬物を投与された患者は除外されます。