Fase I-onderzoek met Turalio(R) (Pexidartinib, PLX3397) bij kinderen en jongvolwassenen met refractaire leukemieën en refractaire solide tumoren, waaronder neurofibromatose type 1 (NF1) geassocieerde plexiforme neurofibromen (PN)

• INSLUITINGSCRITERIA:

• Diagnose:

  • Patiënten moeten recidiverende of refractaire solide tumoren of acute leukemie (beperkt tot AML of ALL) hebben of intolerant zijn geweest voor eerdere therapieën, bevestigd door het Laboratorium voor Pathologie, NCI, bijv. solide tumoren waaronder rabdomyosarcoom, Ewing-sarcoom, wekedelensarcomen. Deze kunnen primaire neoplasmata van het centrale zenuwstelsel omvatten, zoals hooggradig (WHO-graad III-IV) glioom. Patiënten met diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG) of oogzenuwglioom zijn vrijgesteld van histologische verificatie. Voor DIPG moeten typische MRI-bevindingen aanwezig zijn, waaronder hypo- of iso-intensiteit bij T1-gewogen beeldvorming, hyperintensiteit bij FLAIR of T2-gewogen beeldvorming, epicentrum in de pons bij een typische klinische presentatie. Gliomen van de optische baan bevinden zich in de optische baan en zijn typisch hypo- of iso-intens op T1 en hyperintens op T2-gewogen beelden.

  • Daarnaast patiënten met NF1 en met kwaadaardige perifere zenuwschedetumor (MPNST).

    • Patiënten moeten een recidief hebben gehad na of refractair zijn voor effectieve standaardtherapieën. Er zijn geen grenzen aan het aantal eerdere therapeutische regimes.
• Ziektestatus: Patiënten met refractaire solide tumoren, inclusief patiënten met NF1 en MPNST, moeten een evalueerbare ziekte hebben, patiënten met leukemie moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben op het moment van inschrijving, wat elk bewijs van ziekte kan omvatten, inclusief minimale resterende ziekte gedetecteerd door flowcytometrie.
• Leeftijd >= 3 en <= 35 jaar (moet BSA hebben >= 0,55 m^2):
• Bekwaamheid van proefpersoon of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger [LAR] (de ouder/voogd als proefpersoon minderjarig is) om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.
• Patiënten moeten capsules kunnen doorslikken.
• Prestatiestatus: Karnofsky groter dan of gelijk aan 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky groter dan of gelijk aan 50% voor patiënten jonger dan of gelijk aan 16 jaar. Proefpersonen die vanwege verlamming aan een rolstoel gebonden zijn, worden als "ambulant" beschouwd wanneer ze in hun rolstoel zitten. Proefpersonen moeten voor evaluaties naar de NIH kunnen reizen.
• Voorafgaande therapie:

Patiënten moeten volledig hersteld zijn (tot Graad 1) van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën.

• Myelosuppressieve chemotherapie: Ten minste 21 dagen na de laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen indien eerder nitroso-ureum).
• Biologisch (antineoplastisch middel): Ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd.
• Immunotherapie: Ten minste 42 dagen na voltooiing van elke vorm van immunotherapie, b.v. tumor vaccins.
• Monoklonale antilichamen: Ten minste 3 halfwaardetijden van het antilichaam na de laatste dosis van een monoklonaal antilichaam.
• XRT: Minstens 7 dagen na lokale palliatieve XRT (kleine poort); Er moeten ten minste 150 dagen zijn verstreken als er eerder een traumatisch trauma is opgetreden of als de bestraling van het bekken meer dan of gelijk is aan 50%; meer dan of gelijk aan 14 dagen vanaf volledige hersenbestraling, craniospinale bestraling of gerichte bestraling tot CZS-tumoren. Bij andere substantiële BM-straling moeten minimaal 42 dagen zijn verstreken.
• HSCT: langer dan of gelijk aan 56 dagen na stamceltransplantatie zonder bewijs van actieve graft-versus-hostziekte; moet gedurende ten minste 4 weken geen immunosuppressieve therapie ondergaan en geen actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD) hebben op het moment van deelname aan dit onderzoek.
• Chirurgie: meer dan of gelijk aan 14 dagen na de operatie
• Andere: meer dan of gelijk aan 7 dagen na de laatste dosis van kortwerkende hematopoëtische groeifactoren, d.w.z. filgrastim, meer dan of gelijk aan 14 dagen voor langwerkende, d.w.z. pegfilgrastim.

• Steroïden: Patiënten met CZS-tumoren die worden behandeld met steroïden komen in aanmerking als ze geen verergerende neurologische tekorten hebben en een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden gebruiken gedurende meer dan of gelijk aan 7 dagen voorafgaand aan registratie. Patiënten met leukemie die corticosteroïden of hydroxyurea krijgen, komen in aanmerking op voorwaarde dat de corticosteroïden niet worden gebruikt om GVHD te behandelen en er geen verhoging van de dosis corticosteroïden of hydroxyurea is geweest gedurende 7 dagen voorafgaand aan het starten van Turalio®.

  - De patiënt moet een adequate hematologische, lever- en nierfunctie hebben, gedefinieerd door:

• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 X 10^9/L
• Hemoglobine > 10 g/dL
• Aantal bloedplaatjes >= 100 X 10^9/L
• AST en ALT minder dan of gelijk aan de bovengrens van normaal (ULN)
• TBil en DBil lager dan of gelijk aan ULN, met uitzondering van patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert. Voor patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert moet de TBil kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 1,5 x ULN
• Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 x ULN

• Uitzonderingen:

  • Cytopenieën als gevolg van een onderliggende ziekte (d.w.z. mogelijk omkeerbaar met antineoplastische therapie); Een proefpersoon zal niet worden uitgesloten vanwege cytopenie als gevolg van ziekte, op basis van de resultaten van beenmergonderzoeken.
  • Bekende actieve of chronische infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis C-virus (HCV), of positief hepatitis B (Hep B)-oppervlakteantigeen. Een eerdere hepatitis-infectie die is behandeld met zeer effectieve therapie zonder bewijs van resterende infectie en met een normale leverfunctie (ALAT, ASAT, totaal en direct bilirubine lager dan of gelijk aan ULN) is toegestaan.

  • Lever- en galaandoeningen, waaronder galwegaandoeningen, auto-immuunhepatitis, ontsteking, fibrose, levercirrose veroorzaakt door virale, alcohol- of genetische redenen. De ziekte van Gilbert is toegestaan ​​als TBil kleiner is dan of gelijk is aan 1,5 x ULN.

    • Cardiale ejectiefractie groter dan of gelijk aan 50%, en QTcF < 450 ms (mannelijk) of <470 ms (vrouwelijk) op ECG bij baseline. (Formule van Fridericia: QTcF = (QT)/RR0,33)
    • Anticonceptie: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Vruchtbare mannen moeten ook instemmen met het gebruik van een aanvaardbare anticonceptiemethode tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende ten minste een week na de laatste dosis.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Individuen die zwanger zijn of borstvoeding geven of die zwanger worden terwijl ze deelnemen aan deze studie, zullen worden uitgesloten van deelname vanwege de onbekende effecten van Turalio® op een groeiende foetus of pasgeboren kind.
• Doorlopende behandeling met een andere kankertherapie of onderzoeksmiddel, met uitzondering van IT-chemotherapie voor leukemie, indien geïndiceerd.
• Personen die therapie met warfarine nodig hebben.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Actieve onbehandelde infectie.
• Bekende actieve hepatitis A, B, C of HIV-infectie, chronische hepatitis B of C, of ​​HIV-infectie of inactieve hepatitis B-drager.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als Turalio(R) of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Patiënten met PT en/of INR hoger dan of gelijk aan 1,5 keer de bovengrens van normaal, tenzij patiënten lupus-anticoagulantia hebben, in welk geval ze in aanmerking komen als ze door hematologie zijn geklaard.

• Geneesmiddelen die CYP3A4 sterk remmen of versterken (om CYP3A4-inductoren, UGT-remmers en zuurreducerende middelen op te nemen en gelijktijdig gebruik van protonpompremmers te vermijden):

  • Patiënten die deze medicijnen hebben gekregen binnen 14 dagen of binnen 5 halfwaardetijden van het medicijn (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van het onderzoek, worden uitgesloten.