Phase-I-Studie mit Turalio(R) (Pexidartinib, PLX3397) bei Kindern und jungen Erwachsenen mit refraktärer Leukämie und refraktären soliden Tumoren, einschließlich mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) assoziierten plexiformen Neurofibromen (PN)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Diagnose:

  • Die Patienten müssen rezidivierende oder refraktäre solide Tumore oder akute Leukämie (beschränkt auf AML oder ALL) haben oder frühere Therapien nicht vertragen haben, bestätigt durch das Labor für Pathologie, NCI, z. B. solide Tumore einschließlich Rhabdomyosarkom, Ewing-Sarkom, Weichteilsarkome. Dazu können primäre Neoplasien des zentralen Nervensystems gehören, wie z. B. hochgradige (WHO-Grad III-IV) Gliom. Patienten mit diffusem intrinsischem Pontin-Gliom (DIPG) oder Sehbahngliom sind von der histologischen Überprüfung ausgenommen. Für DIPG müssen typische MRT-Befunde vorliegen, die hypo- oder isointens in T1-gewichteter Bildgebung, hyperintens in FLAIR- oder T2-gewichteter Bildgebung, Epizentrum in der Pons angesichts eines typischen klinischen Bildes umfassen. Gliome der Sehbahn befinden sich in der Sehbahn und sind in T1-gewichteten Bildern typischerweise hypo- oder iso-intens und in T2-gewichteten Bildern hyperintens.

  • Darüber hinaus Patienten mit NF1 und mit bösartigem peripheren Nervenscheidentumor (MPNST).

    • Die Patienten müssen nach wirksamen Standardtherapien einen Rückfall erlitten haben oder gegenüber diesen refraktär sein. Es gibt keine Beschränkungen hinsichtlich der Anzahl vorheriger therapeutischer Schemata.
• Krankheitsstatus: Patienten mit refraktären soliden Tumoren, einschließlich Patienten mit NF1 und MPNST, müssen eine auswertbare Krankheit haben, Patienten mit Leukämie müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme eine messbare oder auswertbare Krankheit haben, die alle Anzeichen einer Krankheit beinhalten kann, einschließlich einer durch Durchflusszytometrie nachgewiesenen minimalen Resterkrankung.
• Alter >= 3 und <= 35 Jahre (muss BSA >= 0,55 m^2 haben):
• Fähigkeit des Subjekts oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters [LAR] (der Elternteil / Erziehungsberechtigten, wenn das Subjekt minderjährig ist) zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Kapseln zu schlucken.
• Leistungsstatus: Karnofsky größer oder gleich 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky größer oder gleich 50 % für Patienten unter oder gleich 16 Jahre. Personen, die aufgrund einer Lähmung an den Rollstuhl gebunden sind, gelten als „gehfähig“, wenn sie in ihrem Rollstuhl sitzen. Die Probanden müssen in der Lage sein, für Bewertungen zum NIH zu reisen.
• Vortherapie:

Die Patienten müssen sich vollständig (bis Grad 1) von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben.

• Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung).
• Biologikum (Antineoplastikum): Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines Biologikums. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen.
• Immuntherapie: Mindestens 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Immuntherapie, z. Tumorimpfstoffe.
• Monoklonale Antikörper: Mindestens 3 Halbwertszeiten des Antikörpers nach der letzten Dosis eines monoklonalen Antikörpers.
• XRT: Mindestens 7 Tage nach lokaler palliativer XRT (kleiner Port); Mindestens 150 Tage müssen verstrichen sein, wenn früheres SHT oder wenn mehr als oder gleich 50 % Bestrahlung des Beckens; größer oder gleich 14 Tage nach Ganzhirnbestrahlung, kraniospinaler Bestrahlung oder gezielter Bestrahlung von ZNS-Tumoren. Bei sonstiger erheblicher KM-Strahlung müssen mindestens 42 Tage vergangen sein.
• HSCT: größer oder gleich 56 Tage ab Stammzelltransplantation ohne Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Reaktion; müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie mindestens 4 Wochen lang keine immunsuppressive Therapie erhalten haben und keine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) haben.
• Operation: mehr als oder gleich 14 Tage nach der Operation
• Andere: mehr als oder gleich 7 Tage ab der letzten Dosis von kurzwirksamen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, d. h. Filgrastim, mehr als oder gleich 14 Tage für lang wirkende, d. h. Pegfilgrastim.

• Steroide: Patienten mit ZNS-Tumoren, die mit Steroiden behandelt werden, sind geeignet, wenn sie keine sich verschlechternden neurologischen Defizite haben und mindestens 7 Tage vor der Registrierung eine stabile oder abnehmende Dosis von Kortikosteroiden erhalten. Patienten mit Leukämie, die Kortikosteroide oder Hydroxyharnstoff erhalten, sind geeignet, vorausgesetzt, dass die Kortikosteroide nicht zur Behandlung von GVHD verwendet werden und die Kortikosteroid- oder Hydroxyharnstoffdosis 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Turalio(R) nicht erhöht wurde.

  - Der Patient muss eine angemessene hämatologische, hepatische und renale Funktion haben, definiert durch:

• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin > 10 g/dl
• Thrombozytenzahl >= 100 X 10^9/L
• AST und ALT kleiner oder gleich der oberen Normgrenze (ULN)
• TBil und DBil kleiner oder gleich ULN, mit Ausnahme von Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom. Bei Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom sollte TBil kleiner oder gleich 1,5 x ULN sein
• Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 x ULN

• Ausnahmen:

  • Zytopenien aufgrund einer zugrunde liegenden Erkrankung (d. h. möglicherweise reversibel mit antineoplastischer Therapie); Basierend auf den Ergebnissen von Knochenmarksstudien wird ein Proband aufgrund einer krankheitsbedingten Zytopenie nicht ausgeschlossen.
  • Bekannte aktive oder chronische Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder positives Oberflächenantigen von Hepatitis B (Hep B). Eine vorherige Hepatitis-Infektion, die mit einer hochwirksamen Therapie ohne Anzeichen einer Restinfektion und mit normaler Leberfunktion (ALT, AST, Gesamt- und direktes Bilirubin kleiner oder gleich ULN) behandelt wurde, ist zulässig.

  • Hepatobiliäre Erkrankungen, einschließlich Erkrankungen der Gallenwege, Autoimmunhepatitis, Entzündungen, Fibrose, Leberzirrhose, verursacht durch Viren, Alkohol oder genetische Gründe. Die Gilbert-Krankheit ist zulässig, wenn TBil kleiner oder gleich 1,5 x ULN ist.

    • Herzauswurffraktion größer oder gleich 50 % und QTcF < 450 ms (männlich) oder < 470 ms (weiblich) im EKG zu Studienbeginn. (Formel von Fridericia: QTcF = (QT)/RR0,33)
    • Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung und für einen Monat nach Erhalt ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden. Fruchtbare Männer müssen außerdem zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens eine Woche nach der letzten Dosis eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Personen, die schwanger sind oder stillen oder schwanger werden, während sie an dieser Studie teilnehmen, werden aufgrund der unbekannten Auswirkungen von Turalio(R) auf einen wachsenden Fötus oder ein neugeborenes Kind von der Teilnahme ausgeschlossen.
• Laufende Behandlung mit einer anderen Krebstherapie oder einem anderen Prüfpräparat, mit Ausnahme der IT-Chemotherapie bei Leukämie, sofern angezeigt.
• Personen, die eine Therapie mit Warfarin benötigen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Aktive unbehandelte Infektion.
• Bekannte aktive Hepatitis A, B, C oder HIV-Infektion, chronische Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion oder inaktiver Hepatitis B-Träger.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Turalio(R) oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
• Patienten mit PT und/oder INR höher als oder gleich dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, die Patienten haben ein Lupus-Antikoagulans, in diesem Fall kommen sie infrage, wenn sie durch Hämatologie bestätigt wurden.

• Arzneimittel, die CYP3A4 stark hemmen oder potenzieren (um CYP3A4-Induktoren, UGT-Hemmer und säurereduzierende Mittel einzuschließen und die gleichzeitige Anwendung von PPIs zu vermeiden):

  • Patienten, die diese Medikamente innerhalb von 14 Tagen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor Beginn der Studie erhalten haben, werden ausgeschlossen.