Fase I-forsøg med Turalio(R) (Pexidartinib, PLX3397) hos børn og unge voksne med refraktære leukæmier og refraktære solide tumorer, herunder neurofibromatose type 1 (NF1) associerede plexiforme neurofibromer (PN)

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Diagnose:

  • Patienter skal have tilbagevendende eller refraktære solide tumorer eller akut leukæmi (begrænset til AML eller ALL) eller have været intolerante over for tidligere behandlinger, bekræftet af Laboratory of Pathology, NCI, f.eks. solide tumorer inklusive rhabdomyosarkom, Ewing-sarkom, bløddelssarkomer. Disse kan omfatte primære neoplasmer i centralnervesystemet, såsom højgradigt (WHO grad III-IV) gliom. Patienter med diffust intrinsic pontine gliom (DIPG) eller optic pathway gliom er undtaget fra histologisk verifikation. For DIPG skal typiske MRI-fund være til stede, som inkluderer hypo- eller isointense på T1-vægtet billeddannelse, hyperintense på FLAIR eller T2-vægtet billeddannelse, epicenter i pons i lyset af en typisk klinisk præsentation. Optisk pathway gliomer er lokaliseret i den optiske pathway og er typisk hypo- eller iso-intense på T1 og hyperintense på T2-vægtede billeder.

  • Derudover patienter med NF1 og med malign perifer nerveskedetumor (MPNST).

    • Patienterne skal have fået tilbagefald efter eller være refraktære over for effektive standardbehandlinger. Der er ingen grænser for antallet af tidligere terapeutiske regimer.
• Sygdomsstatus: Patienter med refraktære solide tumorer inklusive patienter med NF1 og MPNST skal have evaluerbar sygdom, patienter med leukæmi skal have målbar eller evaluerbar sygdom på indskrivningstidspunktet, hvilket kan omfatte ethvert tegn på sygdom, herunder minimal resterende sygdom påvist ved flowcytometri.
• Alder >= 3 og <= 35 år (skal have BSA >= 0,55 m^2):
• Subjektets eller juridisk autoriserede repræsentants [LAR] (forælder/værge, hvis forsøgspersonen er mindreårig) til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Patienter skal kunne sluge kapsler.
• Ydeevnestatus: Karnofsky større end eller lig med 50 % for patienter > 16 år og Lansky større end eller lig med 50 % for patienter under eller lig med 16 år. Forsøgspersoner, der er kørestolsbundne på grund af lammelser, vil blive betragtet som "ambulerende", når de er oppe i deres kørestol. Forsøgspersoner skal kunne rejse til NIH for evalueringer.
• Tidligere terapi:

Patienterne skal være helt restituerede (til grad 1) fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancerbehandling.

• Myelosuppressiv kemoterapi: Mindst 21 dage efter den sidste dosis myelosuppressiv kemoterapi (42 dage ved tidligere nitrosourea).
• Biologisk (anti-neoplastisk middel): Mindst 7 dage efter den sidste dosis af et biologisk middel. For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen.
• Immunterapi: Mindst 42 dage efter afslutningen af ​​enhver form for immunterapi, f.eks. tumorvacciner.
• Monoklonale antistoffer: Mindst 3 halveringstider af antistoffet efter den sidste dosis af et monoklonalt antistof.
• XRT: Mindst 7 dage efter lokal palliativ XRT (lille port); Der skal være gået mindst 150 dage, hvis tidligere TBI eller hvis mere end eller lig med 50 % stråling af bækkenet; mere end eller lig med 14 dage fra helhjernebestråling, kraniospinal stråling eller målrettet stråling til CNS-tumorer. Der skal være gået mindst 42 dage, hvis anden væsentlig BM-stråling.
• HSCT: mere end eller lig med 56 dage fra stamcelletransplantation uden tegn på aktiv transplantat vs. værtssygdom; skal være ude af immunsuppressiv behandling i mindst 4 uger og ikke have nogen aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD) på tidspunktet for indtræden i dette forsøg.
• Operation: mere end eller lig med 14 dage fra operationen
• Andre: større end eller lig med 7 dage fra sidste dosis af korte aktive hæmatopoietiske vækstfaktorer, dvs. filgrastim, større end eller lig med 14 dage for langtidsvirkende, dvs. pegfilgrastim.

• Steroider: Patienter med CNS-tumorer, som behandles med steroider, er kvalificerede, hvis de ikke har forværrede neurologiske underskud og er på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroider i mere end eller lig med 7 dage før registrering. Patienter med leukæmi, der får kortikosteroider eller hydroxyurinstof, er berettigede, forudsat at kortikosteroiderne ikke bruges til at behandle GVHD, og ​​der ikke har været nogen stigning i dosis af kortikosteroid af hydroxyurinstof i 7 dage før start af Turalio®.

  - Patienten skal have tilstrækkelig hæmatologisk, lever- og nyrefunktion, defineret ved:

• Absolut neutrofiltal >= 1,5 X 10^9/L
• Hæmoglobin > 10 g/dL
• Blodpladetal >= 100 X 10^9/L
• AST og ALT mindre end eller lig med øvre normalgrænse (ULN)
• TBil og DBil mindre end eller lig med ULN med undtagelse af patienter med bekræftet Gilberts syndrom. For patienter med bekræftet Gilberts syndrom bør TBil være mindre end eller lig med 1,5 X ULN
• Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 X ULN

• Undtagelser:

  • Cytopenier på grund af underliggende sygdom (dvs. potentielt reversibel med anti-neoplastisk behandling); Et forsøgsperson vil ikke blive udelukket på grund af cytopeni på grund af sygdom, baseret på resultaterne af knoglemarvsundersøgelser.
  • Kendt aktiv eller kronisk human immundefektvirus (HIV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion eller positivt hepatitis B (Hep B) overfladeantigen. Tidligere hepatitisinfektion, der er blevet behandlet med yderst effektiv behandling uden tegn på resterende infektion og med normal leverfunktion (ALAT, AST, total og direkte bilirubin mindre end eller lig med ULN) er tilladt.

  • Lever og galdesygdomme, herunder galdevejssygdomme, autoimmun hepatitis, inflammation, fibrose, skrumpelever forårsaget af virale, alkoholiske eller genetiske årsager. Gilberts sygdom er tilladt, hvis TBil er mindre end eller lig med 1,5 X ULN.

    • Hjerteudstødningsfraktion større end eller lig med 50 %, og QTcF < 450 ms (mand) eller <470 ms (hun) på EKG ved baseline. (Fridericias formel: QTcF = (QT)/RR0.33)
    • Prævention: Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under behandlingen og i 1 måned efter at have fået deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Fertile mænd skal også acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode, mens de er på studielægemidlet og i mindst en uge efter sidste dosis.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Personer, der er gravide eller ammer, eller som bliver gravide, mens de er tilmeldt dette forsøg, vil blive udelukket fra deltagelse på grund af de ukendte virkninger af Turalio(R) på et voksende foster eller et nyfødt barn.
• Igangværende behandling med enhver anden cancerterapi eller forsøgsmiddel, med undtagelse af IT-kemoterapi for leukæmi, når det er indiceret.
• Personer, der har behov for terapi med warfarin.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Aktiv ubehandlet infektion.
• Kendt aktiv hepatitis A-, B-, C- eller HIV-infektion, kronisk hepatitis B eller C eller HIV-infektion eller inaktiv Hepatitis B-bærer.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som Turalio® eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Patienter med PT og/eller INR højere end eller lig med 1,5 gange øvre normalgrænse, medmindre patienter har lupus-antikoagulant, i hvilket tilfælde de er kvalificerede, hvis de udredes ved hæmatologi.

• Lægemidler, der kraftigt hæmmer eller forstærker CYP3A4 (indbefatter CYP3A4-inducer, UGT-hæmmere og syrereducerende midler og undgår samtidig brug af PPI'er):

  • Patienter, der har modtaget disse lægemidler inden for 14 dage eller inden for 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsen, vil blive udelukket.