Sperimentazione di fase I di Turalio(R) (Pexidartinib, PLX3397) in bambini e giovani adulti con leucemie refrattarie e tumori solidi refrattari, inclusi i neurofibromi plessiformi (PN) associati alla neurofibromatosi di tipo 1 (NF1)

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Diagnosi:

  • I pazienti devono avere tumori solidi ricorrenti o refrattari o leucemia acuta (limitata a LMA o LLA) o essere stati intolleranti a terapie precedenti, confermati dal Laboratorio di patologia, NCI, ad esempio tumori solidi tra cui rabdomiosarcoma, sarcoma di Ewing, sarcomi dei tessuti molli. Questi possono includere neoplasie primarie del sistema nervoso centrale, come il glioma di alto grado (grado III-IV dell'OMS). I pazienti con glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG) o glioma delle vie ottiche sono esenti dalla verifica istologica. Per DIPG devono essere presenti i tipici risultati della risonanza magnetica che includono ipo o isointenso all'imaging pesato in T1, iperintenso all'imaging FLAIR o pesato in T2, epicentro nel ponte a fronte di una tipica presentazione clinica. I gliomi del percorso ottico si trovano nel percorso ottico e sono tipicamente ipo- o iso-intensi su T1 e iperintensi su immagini pesate in T2.

  • Inoltre, pazienti con NF1 e con tumore maligno della guaina dei nervi periferici (MPNST).

    • I pazienti devono aver avuto una ricaduta o essere refrattari a terapie standard efficaci. Non ci sono limiti al numero di regimi terapeutici precedenti.
• Stato della malattia: i pazienti con tumori solidi refrattari, inclusi i pazienti con NF1 e MPNST, devono avere una malattia valutabile, i pazienti con leucemia devono avere una malattia misurabile o valutabile al momento dell'arruolamento, che può includere qualsiasi evidenza di malattia, inclusa una malattia residua minima rilevata mediante citometria a flusso.
• Età >= 3 e <= 35 anni (deve avere BSA >= 0,55 m^2):
• Capacità di comprensione del soggetto o del Rappresentante Legalmente Autorizzato [LAR] (il genitore/tutore se il soggetto è minorenne) e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule.
• Performance Status: Karnofsky maggiore o uguale al 50% per pazienti di età > 16 anni e Lansky maggiore o uguale al 50% per pazienti di età inferiore o uguale a 16 anni. I soggetti che sono costretti sulla sedia a rotelle a causa della paralisi saranno considerati "deambulanti" quando sono in sedia a rotelle. I soggetti devono essere in grado di recarsi al NIH per le valutazioni.
• Terapia precedente:

I pazienti devono essersi completamente ripresi (al Grado 1) dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali.

• Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea).
• Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio.
• Immunoterapia: almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali.
• Anticorpi monoclonali: almeno 3 emivite dell'anticorpo dopo l'ultima dose di un anticorpo monoclonale.
• XRT: almeno 7 giorni dopo XRT palliativo locale (piccolo porto); Devono essere trascorsi almeno 150 giorni se precedente trauma cranico o se maggiore o uguale al 50% di radiazioni del bacino; maggiore o uguale a 14 giorni dalla radiazione dell'intero cervello, dalla radiazione craniospinale o dalla radiazione mirata ai tumori del SNC. Devono essere trascorsi almeno 42 giorni in caso di altre radiazioni BM sostanziali.
• HSCT: maggiore o uguale a 56 giorni dal trapianto di cellule staminali senza evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva; deve essere fuori dalla terapia immunosoppressiva per almeno 4 settimane e non avere malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva al momento dell'ingresso in questo studio.
• Chirurgia: maggiore o uguale a 14 giorni dall'intervento
• Altri: maggiore o uguale a 7 giorni dall'ultima dose di fattori di crescita emopoietici attivi a breve durata, ad esempio filgrastim, maggiore o uguale a 14 giorni per lunga durata d'azione, ad esempio pegfilgrastim.

• Steroidi: i pazienti con tumori del sistema nervoso centrale gestiti con steroidi sono idonei se non presentano deficit neurologici in peggioramento e assumono una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per un periodo maggiore o uguale a 7 giorni prima della registrazione. I pazienti con leucemia trattati con corticosteroidi o idrossiurea sono idonei a condizione che i corticosteroidi non vengano utilizzati per gestire la GVHD e non vi sia stato alcun aumento della dose di corticosteroidi di idrossiurea per 7 giorni prima dell'inizio di Turalio(R).

  - Il paziente deve avere un'adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale, definita da:

• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 X 10^9/L
• Emoglobina > 10 g/dL
• Conta piastrinica >= 100 X 10^9/L
• AST e ALT inferiori o uguali al limite superiore della norma (ULN)
• TBil e DBil inferiori o uguali all'ULN con l'eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert confermata. Per i pazienti con sindrome di Gilbert confermata, il TBil deve essere inferiore o uguale a 1,5 X ULN
• Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 X ULN

• Eccezioni:

  • Citopenia dovuta a malattia di base (es. potenzialmente reversibile con terapia antineoplastica); Un soggetto non sarà escluso a causa di citopenia dovuta a malattia, sulla base dei risultati degli studi sul midollo osseo.
  • Infezione nota attiva o cronica da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite C (HCV) o antigene di superficie positivo dell'epatite B (Hep B). È consentita una precedente infezione da epatite che è stata trattata con una terapia altamente efficace senza evidenza di infezione residua e con funzionalità epatica normale (ALT, AST, bilirubina totale e diretta inferiore o uguale a ULN).

  • Malattie epatobiliari comprese malattie delle vie biliari, epatite autoimmune, infiammazione, fibrosi, cirrosi epatica causata da fattori virali, alcolici o genetici. La malattia di Gilbert è consentita se TBil è inferiore o uguale a 1,5 X ULN.

    • Frazione di eiezione cardiaca maggiore o uguale al 50% e QTcF <450 ms (maschi) o <470 ms (femmine) all'ECG al basale. (Formula di Fridericia: QTcF = (QT)/RR0.33)
    • Contraccezione: le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante il trattamento e per 1 mese dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Gli uomini fertili devono anche accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile durante il trattamento con il farmaco in studio e per almeno una settimana dopo l'ultima dose.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Le persone incinte o che allattano o che rimangono incinte durante l'arruolamento in questo studio saranno escluse dalla partecipazione, a causa degli effetti sconosciuti di Turalio® su un feto in crescita o su un neonato.
• Trattamento in corso con qualsiasi altra terapia antitumorale o agente sperimentale, ad eccezione della chemioterapia IT per la leucemia, quando indicato.
• Individui che necessitano di terapia con warfarin.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Infezione attiva non trattata.
• Infezione attiva nota da epatite A, B, C o HIV, epatite cronica B o C o infezione da HIV o portatore inattivo di epatite B.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a Turalio® o altri agenti utilizzati nello studio.
• Pazienti con PT e/o INR superiori o uguali a 1,5 volte il limite superiore della norma, a meno che i pazienti non abbiano lupus anticoagulante, nel qual caso sono idonei se approvati dall'ematologia.

• Farmaci che inibiscono o potenziano fortemente il CYP3A4 (includere l'induttore del CYP3A4, gli inibitori dell'UGT e gli agenti che riducono l'acidità ed evitare l'uso concomitante di PPI):

  • Saranno esclusi i pazienti che hanno ricevuto questi farmaci entro 14 giorni o entro 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio dello studio.