Vaiheen I Turalio®-tutkimus (Pexidartinib, PLX3397) lapsilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on refraktaarisia leukemioita ja refraktaarisia kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien tyypin 1 neurofibromatoosiin (NF1) liittyvät pleksiformiset neurofibroomat (PN)

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

• Diagnoosi:

  • Potilailla on oltava toistuvia tai refraktorisia kiinteitä kasvaimia tai akuuttia leukemiaa (rajoitettu AML:ään tai ALL:iin) tai he eivät ole sietäneet aiempia hoitoja, jotka ovat Patologian laboratorion, NCI:n vahvistamia, esim. kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien rabdomyosarkooma, Ewing-sarkooma, pehmytkudossarkoomat. Näitä voivat olla keskushermoston primaariset kasvaimet, kuten korkea-asteinen (WHO-aste III-IV) gliooma. Potilaat, joilla on diffuusi sisäinen pontinegliooma (DIPG) tai optisen polun gliooma, on vapautettu histologisesta tarkastuksesta. DIPG:ssä on oltava tyypillisiä MRI-löydöksiä, joihin kuuluu hypo- tai isointensiivinen T1-painotteinen kuvantaminen, hyperintensiteetti FLAIR- tai T2-painotetussa kuvantamisessa, episentrumi pollassa tyypillisen kliinisen esityksen edessä. Optisen reitin glioomat sijaitsevat optisessa reitissä ja ovat tyypillisesti hypo- tai isointensiivisiä T1:ssä ja hyperintensiivisia T2-painotetuissa kuvissa.

  • Lisäksi potilaat, joilla on NF1 ja joilla on pahanlaatuinen perifeerinen hermotuppikasvain (MPNST).

    • Potilaiden on täytynyt olla uusiutunut tehokkaiden standardihoitojen jälkeen tai heillä on täytynyt olla vastustuskykyisiä niille. Aikaisempien hoito-ohjelmien lukumäärää ei ole rajoitettu.
• Sairauden tila: Potilailla, joilla on refraktaarisia kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien NF1- ja MPNST-potilailla, on oltava arvioitava sairaus, leukemiapotilailla on oltava mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus ilmoittautumisajankohtana, mikä voi sisältää mitä tahansa merkkejä sairaudesta, mukaan lukien virtaussytometrillä havaittu minimaalinen jäännössairaus.
• Ikä >= 3 ja <= 35 vuotta (BSA on oltava >= 0,55 m^2):
• Tutkittavan tai laillisesti valtuutetun edustajan [LAR] (vanhempi/huoltaja, jos kohde on alaikäinen) kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Potilaiden on voitava niellä kapselit.
• Suorituskykytila: Karnofsky suurempi tai yhtä suuri kuin 50 % yli 16-vuotiaille potilaille ja Lansky vähintään 50 % alle 16-vuotiaille potilaille. Kohdehenkilöitä, jotka ovat pyörätuoliin sidottu halvauksen vuoksi, pidetään "liikkuvina", kun he ovat pyörätuolissaan. Koehenkilöiden on voitava matkustaa NIH:iin arviointeja varten.
• Aikaisempi terapia:

Potilaiden on oltava täysin toipuneet (asteeseen 1) kaiken aikaisemman syöpähoidon akuuteista toksisista vaikutuksista.

• Myelosuppressiivinen kemoterapia: Vähintään 21 päivää myelosuppressiivisen kemoterapian viimeisen annoksen jälkeen (42 päivää, jos aikaisempi nitrosourea).
• Biologinen (antineoplastinen aine): Vähintään 7 päivää biologisen aineen viimeisen annoksen jälkeen. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta on sovittava opintojohtajan kanssa.
• Immunoterapia: Vähintään 42 päivää minkä tahansa immunoterapian, esim. kasvainrokotteet.
• Monoklonaaliset vasta-aineet: Vähintään 3 vasta-aineen puoliintumisaikaa monoklonaalisen vasta-aineen viimeisen annoksen jälkeen.
• XRT: vähintään 7 päivää paikallisen palliatiivisen XRT:n (pieni portti) jälkeen; Vähintään 150 päivää on kulunut, jos aiempi TBI tai jos lantion säteily on suurempi tai yhtä suuri kuin 50 %; suurempi tai yhtä suuri kuin 14 päivää kokoaivojen säteilystä, kraniospinaalisesta säteilystä tai keskushermoston kasvainten kohdistetusta säteilystä. Vähintään 42 päivää on kulunut, jos muuta merkittävää BM-säteilyä.
• HSCT: yli tai yhtä suuri kuin 56 päivää kantasolusiirrosta ilman näyttöä aktiivisesta graft vs. isäntä -sairaudesta; hänen on oltava poissa immunosuppressiivisesta hoidosta vähintään 4 viikon ajan, eikä heillä ole aktiivista graft-versus-host -tautia (GVHD) tähän tutkimukseen osallistuessaan.
• Leikkaus: suurempi tai yhtä suuri kuin 14 päivää leikkauksesta
• Muut: vähintään 7 päivää viimeisestä lyhyiden aktiivisten hematopoieettisten kasvutekijöiden, eli filgrastiimin, annoksesta, pitkävaikutteisten eli pegfilgrastiimien tapauksessa vähintään 14 päivää.

• Steroidit: Potilaat, joilla on keskushermoston kasvaimia ja joita hoidetaan steroideilla, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole pahenevia neurologisia puutteita ja he saavat vakaata tai pienenevää kortikosteroidiannosta vähintään 7 päivää ennen rekisteröintiä. Leukemiapotilaat, jotka saavat kortikosteroideja tai hydroksiureaa, ovat kelvollisia edellyttäen, että kortikosteroideja ei käytetä GVHD:n hallintaan eikä kortikosteroidin hydroksiurea-annosta ole nostettu 7 päivään ennen Turalio®-hoidon aloittamista.

  - Potilaalla on oltava riittävä hematologinen, maksan ja munuaisten toiminta, jonka määrittelevät:

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobiini > 10 g/dl
• Verihiutaleiden määrä >= 100 x 10^9/l
• AST ja ALT pienempiä tai yhtä suuria kuin normaalin yläraja (ULN)
• TBil ja DBil pienempiä tai yhtä suuria kuin ULN, lukuun ottamatta potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä. Potilailla, joilla on vahvistettu Gilbertsin oireyhtymä, TBil:n tulee olla pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X ULN
• Seerumin kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X ULN

• Poikkeukset:

  • Sytopeniat, jotka johtuvat perussairaudesta (esim. mahdollisesti palautuva antineoplastisella hoidolla); Kohdetta ei suljeta pois sairaudesta johtuvan sytopenian vuoksi luuydintutkimusten tulosten perusteella.
  • Tunnettu aktiivinen tai krooninen ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio tai positiivinen hepatiitti B (Hep B) -pinta-antigeeni. Aiempi hepatiittiinfektio, jota on hoidettu erittäin tehokkaalla hoidolla ilman merkkejä jäännösinfektiosta ja jonka maksan toiminta on normaali (ALAT, ASAT, kokonais- ja suora bilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin ULN), on sallittu.

  • Maksasairaudet, mukaan lukien sappiteiden sairaudet, autoimmuunihepatiitti, tulehdus, fibroosi, viruksen, alkoholin tai geneettisten syiden aiheuttama maksakirroosi. Gilbertin tauti on sallittu, jos TBil on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X ULN.

    • Sydämen ejektiofraktio suurempi tai yhtä suuri kuin 50 % ja QTcF < 450 ms (mies) tai < 470 ms (nainen) EKG:ssä lähtötilanteessa. (Friderician kaava: QTcF = (QT)/RR0.33)
    • Ehkäisy: Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee suostua käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen saamisen jälkeen. Hedelmällisten miesten tulee myös suostua käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tutkimuslääkkeen aikana ja vähintään viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen.

POISTAMISKRITEERIT:

• Henkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät tai jotka tulevat raskaaksi osallistuessaan tähän tutkimukseen, suljetaan pois osallistumisesta, koska Turalio®:lla on tuntemattomia vaikutuksia kasvavaan sikiöön tai vastasyntyneeseen lapseen.
• Jatkuva hoito millä tahansa muulla syöpähoidolla tai tutkimusaineella, lukuun ottamatta leukemian IT-kemoterapiaa tarvittaessa.
• Henkilöt, jotka tarvitsevat varfariinihoitoa.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Aktiivinen hoitamaton infektio.
• Tunnettu aktiivinen hepatiitti A-, B-, C- tai HIV-infektio, krooninen B- tai C-hepatiitti tai HIV-infektio tai inaktiivinen hepatiitti B:n kantaja.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin Turalio® tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Potilaat, joiden PT ja/tai INR on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa normaalin yläraja, ellei potilailla ole lupus-antikoagulanttia, jolloin he ovat kelvollisia, jos hematologia on puhdistettu.

• Lääkkeet, jotka estävät tai tehostavat voimakkaasti CYP3A4:ää (mukaan lukien CYP3A4:n induktori, UGT-estäjät ja happoa vähentävät aineet ja välttävät PPI-lääkkeiden samanaikaista käyttöä):

  • Potilaat, jotka ovat saaneet näitä lääkkeitä 14 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimuksen aloittamista, suljetaan pois.