Fas I-studie av Turalio(R) (Pexidartinib, PLX3397) på barn och unga vuxna med refraktära leukemier och refraktära solida tumörer inklusive neurofibromatos typ 1 (NF1) associerade plexiforma neurofibromer (PN)

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Diagnos:

  • Patienter måste ha återkommande eller refraktära solida tumörer eller akut leukemi (begränsad till AML eller ALL) eller ha varit intoleranta mot tidigare behandlingar, bekräftade av Laboratory of Pathology, NCI, t.ex. solida tumörer inklusive rabdomyosarkom, Ewing-sarkom, mjukdelssarkom. Dessa kan inkludera primära neoplasmer i det centrala nervsystemet, såsom höggradigt (WHO grad III-IV) gliom. Patienter med diffust intrinsic pontine gliom (DIPG) eller optic pathway gliom är undantagna från histologisk verifiering. För DIPG måste typiska MRT-fynd finnas som inkluderar hypo- eller isointens på T1-viktad avbildning, hyperintens på FLAIR- eller T2-viktad avbildning, epicentrum i pons inför en typisk klinisk presentation. Optisk väggliom finns i den optiska vägen och är typiskt hypo- eller iso-intensiva på T1 och hyperintensiva på T2-viktade bilder.

  • Dessutom patienter med NF1 och med malign perifer nervslidstumör (MPNST).

    • Patienterna måste ha återfall efter eller vara refraktära mot effektiva standardterapier. Det finns inga gränser för antalet tidigare terapeutiska kurer.
• Sjukdomsstatus: Patienter med refraktära solida tumörer inklusive patienter med NF1 och MPNST måste ha evaluerbar sjukdom, patienter med leukemi måste ha mätbar eller evaluerbar sjukdom vid tidpunkten för inskrivningen, vilket kan inkludera alla tecken på sjukdom inklusive minimal kvarvarande sjukdom som upptäcks med flödescytometri.
• Ålder >= 3 och <= 35 år (måste ha BSA >= 0,55 m^2):
• Förmåga hos försökspersonen eller juridiskt auktoriserad representant [LAR] (föräldern/vårdnadshavaren om försökspersonen är minderårig) att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Patienter måste kunna svälja kapslar.
• Prestationsstatus: Karnofsky större än eller lika med 50 % för patienter > 16 år och Lansky större än eller lika med 50 % för patienter yngre än eller lika med 16 år. Försökspersoner som är rullstolsbundna på grund av förlamning kommer att betraktas som "ambulerande" när de sitter uppe i sin rullstol. Försökspersoner måste kunna resa till NIH för utvärderingar.
• Tidigare terapi:

Patienterna måste ha återhämtat sig helt (till grad 1) från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi.

• Myelosuppressiv kemoterapi: Minst 21 dagar efter den sista dosen av myelosuppressiv kemoterapi (42 dagar om tidigare nitrosourea).
• Biologiskt (antineoplastiskt medel): Minst 7 dagar efter den sista dosen av ett biologiskt medel. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden.
• Immunterapi: Minst 42 dagar efter avslutad någon typ av immunterapi, t.ex. tumörvacciner.
• Monoklonala antikroppar: Minst 3 halveringstider av antikroppen efter den sista dosen av en monoklonal antikropp.
• XRT: Minst 7 dagar efter lokal palliativ XRT (liten port); Minst 150 dagar måste ha förflutit om tidigare TBI eller om mer än eller lika med 50 % strålning från bäckenet; mer än eller lika med 14 dagar från helhjärnsstrålning, kraniospinalstrålning eller riktad strålning till CNS-tumörer. Minst 42 dagar ska ha förflutit om annan betydande BM-strålning.
• HSCT: mer än eller lika med 56 dagar från stamcellstransplantation utan tecken på aktiv transplantat vs. värdsjukdom; måste vara avstängd med immunsuppressiv behandling i minst 4 veckor och inte ha någon aktiv graft-versus-host-sjukdom (GVHD) vid tidpunkten för inträde i denna studie.
• Operation: mer än eller lika med 14 dagar från operationen
• Övriga: mer än eller lika med 7 dagar från sista dosen av korta aktiva hematopoetiska tillväxtfaktorer, dvs filgrastim, mer än eller lika med 14 dagar för långverkande, dvs. pegfilgrastim.

• Steroider: Patienter med CNS-tumörer som behandlas med steroider är berättigade om de inte har några förvärrade neurologiska underskott och är på en stabil eller minskande dos av kortikosteroider i mer än eller lika med 7 dagar före registrering. Patienter med leukemi som får kortikosteroider eller hydroxiurea är berättigade förutsatt att kortikosteroiderna inte används för att hantera GVHD och det inte har skett någon ökning av dosen kortikosteroid av hydroxiurea under 7 dagar före start av Turalio®.

  - Patienten måste ha adekvat hematologisk, lever- och njurfunktion, definierad av:

• Absolut antal neutrofiler >= 1,5 X 10^9/L
• Hemoglobin > 10 g/dL
• Trombocytantal >= 100 X 10^9/L
• AST och ALAT mindre än eller lika med övre normalgränsen (ULN)
• TBil och DBil mindre än eller lika med ULN med undantag för patienter med bekräftat Gilberts syndrom. För patienter med bekräftat Gilberts syndrom bör TBil vara mindre än eller lika med 1,5 X ULN
• Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,5 X ULN

• Undantag:

  • Cytopenier på grund av underliggande sjukdom (dvs. potentiellt reversibel med antineoplastisk terapi); En individ kommer inte att uteslutas på grund av cytopeni på grund av sjukdom, baserat på resultaten av benmärgsstudier.
  • Känd aktiv eller kronisk infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit C-virus (HCV) eller positivt hepatit B (Hep B) ytantigen. Tidigare hepatitinfektion som har behandlats med mycket effektiv terapi utan tecken på kvarvarande infektion och med normal leverfunktion (ALAT, ASAT, totalt och direkt bilirubin mindre än eller lika med ULN) är tillåtet.

  • Lever och gallvägssjukdomar inklusive gallvägssjukdomar, autoimmun hepatit, inflammation, fibros, levercirros orsakad av virus, alkohol eller genetiska orsaker. Gilberts sjukdom är tillåten om TBil är mindre än eller lika med 1,5 X ULN.

    • Hjärtutdrivningsfraktion större än eller lika med 50 % och QTcF < 450 ms (man) eller <470 ms (hona) på EKG vid baslinjen. (Fridericias formel: QTcF = (QT)/RR0.33)
    • Preventivmedel: Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i 1 månad efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet. Fertila män måste också gå med på att använda en acceptabel preventivmetod under studieläkemedlet och i minst en vecka efter sista dosen.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Individer som är gravida eller ammar eller som blir gravida medan de är inskrivna i denna studie kommer att uteslutas från deltagande på grund av de okända effekterna av Turalio(R) på ett växande foster eller ett nyfött barn.
• Pågående behandling med någon annan cancerterapi eller prövningsmedel, med undantag för IT-kemoterapi för leukemi, när så är indicerat.
• Individer som behöver terapi med warfarin.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Aktiv obehandlad infektion.
• Känd aktiv hepatit A, B, C eller HIV-infektion, kronisk hepatit B eller C, eller HIV-infektion eller inaktiv Hepatit B-bärare.
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som Turalio® eller andra medel som används i studien.
• Patienter med PT och/eller INR högre än eller lika med 1,5 gånger den övre normalgränsen, såvida inte patienter har lupus antikoagulantia i vilket fall de är berättigade om de rensas genom hematologi.

• Läkemedel som starkt hämmar eller potentierar CYP3A4 (inkluderar CYP3A4-inducerare, UGT-hämmare och syrareducerande medel och undviker samtidig användning av PPI):

  • Patienter som har fått dessa läkemedel inom 14 dagar eller inom 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längst) före studiestart kommer att exkluderas.