Turalio(R)（Pexidartinib，PLX3397）在患有难治性白血病和难治性实体瘤（包括 1 型神经纤维瘤病（NF1）相关丛状神经纤维瘤（PN））的儿童和年轻人中的 I 期试验

• 纳入标准：

• 诊断：

  • 患者必须患有复发性或难治性实体瘤或急性白血病（仅限于 AML 或 ALL）或对先前的治疗不耐受，并经 NCI 病理学实验室确认，例如实体瘤包括横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、软组织肉瘤。 这些可能包括中枢神经系统的原发性肿瘤，例如高级别（WHO III-IV 级）神经胶质瘤。 患有弥漫性内在脑桥胶质瘤 (DIPG) 或视神经通路胶质瘤的患者无需进行组织学验证。 对于 DIPG，必须存在典型的 MRI 结果，包括 T1 加权成像的低信号或等信号、FLAIR 或 T2 加权成像的高信号、面对典型临床表现的脑桥震中。 视神经胶质瘤位于视神经通路中，通常在 T1 上呈低信号或等信号，在 T2 加权图像上呈高信号。

  • 此外，患有 NF1 和恶性周围神经鞘瘤 (MPNST) 的患者。

    • 患者必须在有效的标准疗法后复发或难以治愈。 对先前治疗方案的数量没有限制。
• 疾病状态：包括 NF1 和 MPNST 患者在内的难治性实体瘤患者必须具有可评估的疾病，白血病患者必须在入组时具有可测量或可评估的疾病，其中可能包括任何疾病证据，包括通过流式细胞术检测到的微小残留病。
• 年龄 >= 3 且 <= 35 岁（BSA 必须 >= 0.55 m^2）：
• 受试者或合法授权代表 [LAR]（如果受试者是未成年人，则为父母/监护人）的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。
• 患者必须能够吞咽胶囊。
• 性能状态：对于 16 岁以上的患者，Karnofsky 大于或等于 50%，对于小于或等于 16 岁的患者，Lansky 大于或等于 50%。 由于瘫痪而坐在轮椅上的受试者在他们坐在轮椅上时将被视为“能走动”。 受试者必须能够前往 NIH 进行评估。
• 先前治疗：

患者必须已从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中完全恢复（至 1 级）。

• 骨髓抑制化疗：最后一次骨髓抑制化疗后至少 21 天（如果之前使用亚硝基脲，则为 42 天）。
• 生物制剂（抗肿瘤药物）：最后一次生物制剂给药后至少 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 必须与学习主席讨论此间隔的持续时间。
• 免疫疗法：完成任何类型的免疫疗法后至少 42 天，例如 肿瘤疫苗。
• 单克隆抗体：在最后一次单克隆抗体给药后，抗体至少有 3 个半衰期。
• XRT：局部姑息性 XRT（小端口）后至少 7 天；如果之前有 TBI 或骨盆辐射大于或等于 50%，则必须至少过去 150 天；从全脑放疗、颅脊髓放疗或中枢神经系统肿瘤靶向放疗开始，大于或等于 14 天。 如果有其他实质性 BM 辐射，则必须至少经过 42 天。
• HSCT：干细胞移植后大于或等于 56 天，没有活动性移植物抗宿主病的证据；必须停止免疫抑制治疗至少 4 周，并且在进入该试验时没有活动性移植物抗宿主病 (GVHD)。
• 手术：大于或等于手术后 14 天
• 其他：距离短活性造血生长因子（即非格司亭）最后一次给药时间大于或等于 7 天，长效活性造血生长因子（即培非格司亭）距离大于或等于 14 天。

• 类固醇：接受类固醇治疗的 CNS 肿瘤患者如果没有恶化的神经功能缺损并且在注册前使用稳定或减少剂量的皮质类固醇超过或等于 7 天，则符合条件。 接受皮质类固醇或羟基脲治疗的白血病患者符合条件，前提是皮质类固醇未用于治疗 GVHD，并且在开始 Turalio(R) 前 7 天皮质类固醇或羟基脲剂量没有增加。

  -患者必须具有足够的血液学、肝和肾功能，定义如下：

• 中性粒细胞绝对计数 >= 1.5 X 10^9/L
• 血红蛋白 > 10 克/分升
• 血小板计数 >= 100 X 10^9/L
• AST 和 ALT 小于或等于正常值上限 (ULN)
• TBil 和 DBil 小于或等于 ULN，确诊为吉尔伯特综合征的患者除外。 对于确诊为 Gilberts 综合征的患者，TBil 应小于或等于 1.5 X ULN
• 血清肌酐小于或等于 1.5 X ULN

• 例外情况：

  • 由于基础疾病（即 抗肿瘤治疗可能是可逆的）；根据骨髓研究的结果，受试者不会因为疾病引起的血细胞减少而被排除在外。
  • 已知活动性或慢性人类免疫缺陷病毒（HIV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染，或乙型肝炎（Hep B）表面抗原阳性。 既往肝炎感染已接受高效治疗，无残留感染证据且肝功能正常（ALT、AST、总胆红素和直接胆红素小于或等于 ULN）是允许的。

  • 肝胆疾病包括由病毒、酒精或遗传原因引起的胆道疾病、自身免疫性肝炎、炎症、纤维化、肝硬化。 如果 TBil 小于或等于 1.5 X ULN，则允许患有吉尔伯特病。

    • 心电图基线时心脏射血分数大于或等于 50%，并且 QTcF < 450 ms（男性）或 <470 ms（女性）。 (Fridericia 公式：QTcF = (QT)/RR0.33)
    • 避孕：有生育能力的女性必须同意在治疗期间和接受最后一剂研究药物后的 1 个月内使用有效的避孕方法。 有生育能力的男性还必须同意在服用研究药物期间和最后一次服药后至少一周内使用可接受的避孕方法。

排除标准：

• 由于 Turalio(R) 对成长中的胎儿或新生儿的未知影响，怀孕或哺乳期或参加本试验时怀孕的个人将被排除在外。
• 持续使用任何其他癌症疗法或研究药物进行治疗，但白血病的 IT 化疗除外（如有指征）。
• 需要华法林治疗的人。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 活动性未经治疗的感染。
• 已知活动性甲型、乙型、丙型或 HIV 感染，慢性乙型或丙型肝炎，或 HIV 感染或非活动性乙型肝炎携带者。
• 归因于与 Turalio(R) 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• PT 和/或 INR 高于或等于正常上限 1.5 倍的患者，除非患者有狼疮抗凝物，在这种情况下，如果血液学清除，则他们符合资格。

• 强烈抑制或增强 CYP3A4 的药物（包括 CYP3A4 诱导剂、UGT 抑制剂和酸还原剂，并避免同时使用 PPI）：

  • 在研究开始前 14 天内或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过这些药物的患者将被排除在外。