Ensayo de fase I de Turalio(R) (pexidartinib, PLX3397) en niños y adultos jóvenes con leucemias refractarias y tumores sólidos refractarios, incluidos neurofibromatosis tipo 1 (NF1) asociados a neurofibromas plexiformes (PN)

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Diagnóstico:

  • Los pacientes deben tener tumores sólidos recurrentes o refractarios o leucemia aguda (limitada a AML o ALL) o haber sido intolerantes a terapias previas, confirmado por el Laboratorio de Patología, NCI, por ejemplo, tumores sólidos que incluyen rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing, sarcomas de tejidos blandos. Estos pueden incluir neoplasias primarias del sistema nervioso central, como el glioma de alto grado (grado III-IV de la OMS). Los pacientes con glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) o glioma de la vía óptica están exentos de verificación histológica. Para DIPG, los hallazgos típicos de la RM deben estar presentes, que incluyen imágenes hipointensas o isointensas en imágenes ponderadas en T1, hiperintensas en imágenes FLAIR o ponderadas en T2, epicentro en la protuberancia ante una presentación clínica típica. Los gliomas de la vía óptica se localizan en la vía óptica y suelen ser hipointensos o isointensos en T1 e hiperintensos en imágenes potenciadas en T2.

  • Además, pacientes con NF1 y con tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST).

    • Los pacientes deben haber recaído o ser refractarios a las terapias estándar efectivas. No hay límites en el número de regímenes terapéuticos previos.
• Estado de la enfermedad: los pacientes con tumores sólidos refractarios, incluidos los pacientes con NF1 y MPNST, deben tener una enfermedad evaluable, los pacientes con leucemia deben tener una enfermedad medible o evaluable en el momento de la inscripción, que puede incluir cualquier evidencia de enfermedad, incluida la enfermedad residual mínima detectada por citometría de flujo.
• Edad >= 3 y <= 35 años (debe tener BSA >= 0,55 m^2):
• Capacidad del sujeto o representante legalmente autorizado [LAR] (el padre/tutor si el sujeto es menor de edad) para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes deben poder tragar las cápsulas.
• Performance Status: Karnofsky mayor o igual al 50% para pacientes > 16 años y Lansky mayor o igual al 50% para pacientes menores o iguales a 16 años. Los sujetos que están en silla de ruedas debido a parálisis se considerarán "ambulatorios" cuando estén en su silla de ruedas. Los sujetos deben poder viajar al NIH para las evaluaciones.
• Terapia previa:

Los pacientes deben haberse recuperado completamente (hasta el Grado 1) de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas previas.

• Quimioterapia mielosupresora: al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si antes había recibido nitrosourea).
• Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
• Inmunoterapia: al menos 42 días después de la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores
• Anticuerpos monoclonales: Al menos 3 vidas medias del anticuerpo después de la última dosis de un anticuerpo monoclonal.
• XRT: al menos 7 días después del paliativo local XRT (puerto pequeño); Deben haber transcurrido al menos 150 días si TCE previo o si es mayor o igual al 50% de radiación de pelvis; mayor o igual a 14 días desde la radiación de todo el cerebro, la radiación craneoespinal o la radiación dirigida a los tumores del SNC. Deben haber transcurrido al menos 42 días si hay otra radiación sustancial de BM.
• HSCT: mayor o igual a 56 días desde el trasplante de células madre sin evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped; debe estar fuera de la terapia inmunosupresora durante al menos 4 semanas y no tener una enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa al momento de ingresar a este ensayo.
• Cirugía: mayor o igual a 14 días desde la cirugía
• Otros: mayor o igual a 7 días desde la última dosis de factores de crecimiento hematopoyéticos activos de corta duración, es decir, filgrastim, mayor o igual a 14 días para los de acción prolongada, es decir, pegfilgrastim.

• Esteroides: Los pacientes con tumores del SNC que se controlan con esteroides son elegibles si no tienen déficits neurológicos que empeoren y reciben una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante 7 días o más antes del registro. Los pacientes con leucemia que reciben corticosteroides o hidroxiurea son elegibles siempre que los corticosteroides no se usen para controlar la GVHD y no haya habido un aumento en la dosis de corticosteroides o hidroxiurea durante los 7 días previos al inicio de Turalio(R).

  - El paciente debe tener una función hematológica, hepática y renal adecuada, definida por:

• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 X 10^9/L
• Hemoglobina > 10 g/dL
• Recuento de plaquetas >= 100 X 10^9/L
• AST y ALT menores o iguales al límite superior de lo normal (LSN)
• TBil y DBil menores o iguales a ULN con la excepción de pacientes con síndrome de Gilbert confirmado. Para pacientes con síndrome de Gilbert confirmado, la TBil debe ser menor o igual a 1,5 X ULN
• Creatinina sérica inferior o igual a 1,5 X LSN

• Excepciones:

  • Citopenias debidas a una enfermedad subyacente (es decir, potencialmente reversible con terapia antineoplásica); No se excluirá a un sujeto debido a citopenia debida a una enfermedad, según los resultados de los estudios de médula ósea.
  • Infección conocida activa o crónica por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C (VHC), o antígeno de superficie positivo de la hepatitis B (Hep B). Se permite una infección por hepatitis previa que haya sido tratada con una terapia altamente efectiva sin evidencia de infección residual y con una función hepática normal (ALT, AST, bilirrubina total y directa menor o igual al LSN).

  • Enfermedades hepatobiliares que incluyen enfermedades del tracto biliar, hepatitis autoinmune, inflamación, fibrosis, cirrosis hepática causada por virus, alcohol o razones genéticas. La enfermedad de Gilbert está permitida si TBil es menor o igual a 1,5 X LSN.

    • Fracción de eyección cardíaca mayor o igual al 50 % y QTcF < 450 ms (hombres) o <470 ms (mujeres) en el ECG al inicio del estudio. (Fórmula de Fridericia: QTcF = (QT)/RR0.33)
    • Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 1 mes después de recibir la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres fértiles también deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable mientras toman el fármaco del estudio y durante al menos una semana después de la última dosis.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Las personas que estén embarazadas o amamantando o que queden embarazadas mientras están inscritas en este ensayo quedarán excluidas de la participación debido a los efectos desconocidos de Turalio(R) en un feto en crecimiento o un recién nacido.
• Tratamiento en curso con cualquier otra terapia contra el cáncer o agente en investigación, con la excepción de la quimioterapia IT para la leucemia, cuando esté indicado.
• Individuos que requieren terapia con warfarina.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Infección activa no tratada.
• Hepatitis A, B, C o VIH activa conocida, Hepatitis B o C crónica, o infección por VIH o portador inactivo de Hepatitis B.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a Turalio(R) u otros agentes utilizados en el estudio.
• Pacientes con PT y/o INR superior o igual a 1,5 veces el límite superior normal, a menos que los pacientes tengan anticoagulantes lúpicos, en cuyo caso son elegibles si son aprobados por hematología.

• Medicamentos que inhiben fuertemente o potencian CYP3A4 (para incluir inductores de CYP3A4, inhibidores de UGT y agentes reductores de ácido y evitar el uso concomitante de PPI):

  • Se excluirán los pacientes que hayan recibido estos medicamentos dentro de los 14 días o dentro de las 5 semividas del medicamento (lo que sea más largo) antes del inicio del estudio.