Faza I badania Turalio® (peksydartynib, PLX3397) u dzieci i młodych dorosłych z opornymi na leczenie białaczkami i opornymi na leczenie guzami litymi, w tym nerwiakowłókniakowatością typu 1 (NF1) związaną z nerwiakowłókniakami splotowatymi (PN)

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Diagnoza:

  • Pacjenci muszą mieć nawracające lub oporne guzy lite lub ostrą białaczkę (ograniczoną do AML lub ALL) lub nietolerancję wcześniejszych terapii, potwierdzoną przez Laboratorium Patologii NCI, np. guzy lite, w tym mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, mięsak Ewinga, mięsaki tkanek miękkich. Mogą to być pierwotne nowotwory ośrodkowego układu nerwowego, takie jak glejak wysokiego stopnia (stopień III-IV wg WHO). Pacjenci z rozlanym glejakiem mostu (DIPG) lub glejakiem drogi nerwu wzrokowego są zwolnieni z weryfikacji histologicznej. W przypadku DIPG muszą być obecne typowe wyniki MRI, które obejmują hipo- lub izointensywne w obrazowaniu T1-zależnym, hiperintensywne w obrazowaniu FLAIR lub T2-zależnym, epicentrum w moście w obliczu typowego obrazu klinicznego. Glejaki dróg wzrokowych są zlokalizowane w drogach wzrokowych i są zazwyczaj hipo- lub izointensywne w obrazach T1 i hiperintensywne w obrazach T2-zależnych.

  • Ponadto pacjenci z NF1 i złośliwym guzem osłonek nerwów obwodowych (MPNST).

    • Pacjenci muszą mieć nawrót po lub być oporni na skuteczne standardowe terapie. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów terapeutycznych.
• Stan choroby: pacjenci z opornymi na leczenie guzami litymi, w tym pacjenci z NF1 i MPNST, muszą mieć chorobę dającą się ocenić, pacjenci z białaczką muszą mieć chorobę mierzalną lub dającą się ocenić w momencie włączenia, co może obejmować wszelkie objawy choroby, w tym minimalną chorobę resztkową wykrytą za pomocą cytometrii przepływowej.
• Wiek >= 3 i <= 35 lat (musi mieć BSA >= 0,55 m^2):
• Zdolność podmiotu lub jego prawnie upoważnionego przedstawiciela [LAR] (rodzica/opiekuna, jeśli podmiot jest niepełnoletni) zrozumienia i chęci podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Pacjenci muszą być w stanie połykać kapsułki.
• Status sprawności: Karnofsky'ego większy lub równy 50% dla pacjentów w wieku > 16 lat i Lansky większy lub równy 50% dla pacjentów w wieku poniżej 16 lat. Osoby poruszające się na wózku inwalidzkim z powodu paraliżu będą uważane za „mobilne”, gdy znajdą się na wózku inwalidzkim. Badani muszą mieć możliwość podróżowania do NIH w celu oceny.
• Wcześniejsza terapia:

Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni (do stopnia 1.) po ostrych toksycznych skutkach wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych.

• Chemioterapia mielosupresyjna: Co najmniej 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika).
• Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): Co najmniej 7 dni po ostatniej dawce leku biologicznego. W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem gabinetu.
• Immunoterapia: Co najmniej 42 dni po zakończeniu każdego rodzaju immunoterapii, np. szczepionki przeciwnowotworowe.
• Przeciwciała monoklonalne: co najmniej 3 okresy półtrwania przeciwciała po ostatniej dawce przeciwciała monoklonalnego.
• XRT: co najmniej 7 dni po miejscowym paliatywnym XRT (mały port); Musi upłynąć co najmniej 150 dni, jeśli wcześniej wystąpił TBI lub jeśli promieniowanie miednicy było większe lub równe 50%; dłuższy lub równy 14 dni od napromieniania całego mózgu, napromieniowania czaszkowo-rdzeniowego lub napromieniowania ukierunkowanego na guzy OUN. Musiały upłynąć co najmniej 42 dni, jeśli inne znaczne promieniowanie BM.
• HSCT: co najmniej 56 dni od przeszczepu komórek macierzystych bez dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi; muszą być odstawieni od terapii immunosupresyjnej przez co najmniej 4 tygodnie i nie mogą mieć aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) w momencie przystąpienia do tego badania.
• Operacja: większa lub równa 14 dni od operacji
• Inne: dłuższy lub równy 7 dni od ostatniej dawki krótko działających hematopoetycznych czynników wzrostu, tj. filgrastymu, większy lub równy 14 dni dla długo działającego, tj. pegfilgrastymu.

• Steroidy: Pacjenci z guzami OUN leczeni sterydami kwalifikują się, jeśli nie mają pogarszających się ubytków neurologicznych i otrzymują stabilną lub zmniejszającą się dawkę kortykosteroidów przez co najmniej 7 dni przed rejestracją. Pacjenci z białaczką otrzymujący kortykosteroidy lub hydroksymocznik kwalifikują się pod warunkiem, że kortykosteroidy nie są stosowane w leczeniu GVHD i nie było zwiększenia dawki kortykosteroidu lub hydroksymocznika przez 7 dni przed rozpoczęciem Turalio®.

  - Pacjent musi mieć odpowiednią czynność hematologiczną, wątrobową i nerkową, określoną przez:

• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1,5 X 10^9/l
• Hemoglobina > 10 g/dl
• Liczba płytek krwi >= 100 X 10^9/l
• AspAT i AlAT mniejsze lub równe górnej granicy normy (GGN)
• TBil i DBil mniejsze lub równe GGN, z wyjątkiem pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta. W przypadku pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta wartość TBil powinna być mniejsza lub równa 1,5 X GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5 X GGN

• Wyjątki:

  • Cytopenie spowodowane chorobą podstawową (tj. potencjalnie odwracalne za pomocą terapii przeciwnowotworowej); Pacjent nie zostanie wykluczony z powodu cytopenii spowodowanej chorobą, w oparciu o wyniki badań szpiku kostnego.
  • Znane aktywne lub przewlekłe zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (Hep B). Dopuszczalne jest wcześniejsze zakażenie wirusem zapalenia wątroby, które było leczone wysoce skuteczną terapią bez śladów resztkowego zakażenia i z prawidłową czynnością wątroby (AlAT, AspAT, bilirubina całkowita i bezpośrednia mniejsza lub równa GGN).

  • Choroby wątroby i dróg żółciowych, w tym choroby dróg żółciowych, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie, zwłóknienie, marskość wątroby spowodowane wirusami, alkoholem lub czynnikami genetycznymi. Choroba Gilberta jest dopuszczalna, jeśli TBil jest mniejsze lub równe 1,5 X GGN.

    • Frakcja wyrzutowa serca większa lub równa 50% i odstęp QTcF < 450 ms (mężczyźni) lub < 470 ms (kobiety) w EKG na początku badania. (wzór Fridericii: QTcF = (QT)/RR0,33)
    • Antykoncepcja: Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Płodni mężczyźni muszą również wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji podczas przyjmowania badanego leku i przez co najmniej tydzień po ostatniej dawce.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Osoby, które są w ciąży lub karmią piersią lub zajdą w ciążę podczas włączenia do tego badania, zostaną wykluczone z udziału z powodu nieznanego wpływu Turalio® na rozwijający się płód lub noworodek.
• Trwające leczenie jakąkolwiek inną terapią przeciwnowotworową lub badanym lekiem, z wyjątkiem chemioterapii IT stosowanej w leczeniu białaczki, jeśli jest to wskazane.
• Osoby wymagające leczenia warfaryną.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Aktywna nieleczona infekcja.
• Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu A, B, C lub zakażenie wirusem HIV, przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C, zakażenie wirusem HIV lub nieaktywny nosiciel wirusa zapalenia wątroby typu B.
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do Turalio® lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Pacjenci z PT i/lub INR wyższym lub równym 1,5-krotności górnej granicy normy, chyba że pacjenci mają antykoagulant toczniowy, w którym to przypadku kwalifikują się, jeśli zostaną dopuszczeni do badania hematologicznego.

• Leki, które silnie hamują lub nasilają CYP3A4 (w tym induktor CYP3A4, inhibitory UGT i środki redukujące kwasowość oraz unikanie jednoczesnego stosowania PPI):

  • Pacjenci, którzy otrzymali te leki w ciągu 14 dni lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem badania, zostaną wykluczeni.