Essai de phase I de Turalio(R) (Pexidartinib, PLX3397) chez les enfants et les jeunes adultes atteints de leucémies réfractaires et de tumeurs solides réfractaires, y compris la neurofibromatose de type 1 (NF1) associée aux neurofibromes plexiformes (PN)

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Diagnostic:

  • Les patients doivent avoir des tumeurs solides récurrentes ou réfractaires ou une leucémie aiguë (limitée à la LMA ou à la LAL) ou avoir été intolérants aux traitements antérieurs, confirmés par le Laboratoire de pathologie, NCI, par exemple, les tumeurs solides, y compris le rhabdomyosarcome, le sarcome d'Ewing, les sarcomes des tissus mous. Ceux-ci peuvent inclure des néoplasmes primaires du système nerveux central, tels que le gliome de haut grade (grade III-IV de l'OMS). Les patients atteints de gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG) ou de gliome des voies optiques sont exemptés de vérification histologique. Pour DIPG, des résultats d'IRM typiques doivent être présents, notamment hypo- ou isointense sur l'imagerie pondérée en T1, hyperintense sur l'imagerie FLAIR ou pondérée en T2, épicentre dans le pont face à une présentation clinique typique. Les gliomes de la voie optique sont situés dans la voie optique et sont généralement hypo ou iso-intenses sur les images T1 et hyperintenses sur les images pondérées en T2.

  • En outre, les patients atteints de NF1 et de tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique (MPNST).

    • Les patients doivent avoir rechuté ou être réfractaires aux traitements standards efficaces. Il n'y a pas de limite au nombre de schémas thérapeutiques antérieurs.
• Statut de la maladie : les patients atteints de tumeurs solides réfractaires, y compris les patients atteints de NF1 et de MPNST, doivent avoir une maladie évaluable, les patients atteints de leucémie doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable au moment de l'inscription, ce qui peut inclure tout signe de maladie, y compris une maladie résiduelle minimale détectée par cytométrie en flux.
• Âge >= 3 et <= 35 ans (doit avoir une BSA >= 0,55 m^2) :
• Capacité du sujet ou du représentant légalement autorisé [LAR] (le parent/tuteur si le sujet est mineur) à comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Les patients doivent être capables d'avaler des gélules.
• Statut de performance : Karnofsky supérieur ou égal à 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky supérieur ou égal à 50 % pour les patients inférieurs ou égaux à 16 ans. Les sujets qui sont en fauteuil roulant à cause de la paralysie seront considérés comme "ambulatoires" lorsqu'ils seront debout dans leur fauteuil roulant. Les sujets doivent être en mesure de se rendre au NIH pour les évaluations.
• Thérapie antérieure :

Les patients doivent avoir complètement récupéré (jusqu'au grade 1) des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs.

• Chimiothérapie myélosuppressive : Au moins 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive (42 jours si antécédent de nitrosourée).
• Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude.
• Immunothérapie : Au moins 42 jours après la fin de tout type d'immunothérapie, par ex. vaccins contre les tumeurs.
• Anticorps monoclonaux : Au moins 3 demi-vies de l'anticorps après la dernière dose d'un anticorps monoclonal.
• XRT : Au moins 7 jours après XRT palliatif local (petit port) ; Au moins 150 jours doivent s'être écoulés si TCC antérieur ou supérieur ou égal à 50 % de rayonnement du bassin ; supérieur ou égal à 14 jours à partir de l'irradiation du cerveau entier, de l'irradiation craniospinale ou de l'irradiation ciblée vers les tumeurs du SNC. Au moins 42 jours doivent s'être écoulés si d'autres rayonnements BM substantiels.
• GCSH : supérieur ou égal à 56 jours après la greffe de cellules souches sans signe de maladie active du greffon contre l'hôte ; doit être hors traitement immunosuppresseur depuis au moins 4 semaines et ne pas avoir de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active au moment de l'entrée dans cet essai.
• Chirurgie : supérieur ou égal à 14 jours après la chirurgie
• Autres : supérieur ou égal à 7 jours depuis la dernière dose de facteurs de croissance hématopoïétiques actifs de courte durée, c'est-à-dire le filgrastim, supérieur ou égal à 14 jours pour les agents à action prolongée, c'est-à-dire le pegfilgrastim.

• Stéroïdes : les patients atteints de tumeurs du SNC qui sont pris en charge avec des stéroïdes sont éligibles s'ils ne présentent pas d'aggravation des déficits neurologiques et reçoivent une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant une période supérieure ou égale à 7 jours avant l'inscription. Les patients atteints de leucémie recevant des corticostéroïdes ou de l'hydroxyurée sont éligibles à condition que les corticostéroïdes ne soient pas utilisés pour gérer la GVHD et qu'il n'y ait pas eu d'augmentation de la dose de corticostéroïde d'hydroxyurée pendant 7 jours avant le début de Turalio(R).

  - Le patient doit avoir une fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate, définie par :

• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,5 X 10^9/L
• Hémoglobine > 10 g/dL
• Numération plaquettaire >= 100 X 10^9/L
• AST et ALT inférieurs ou égaux à la limite supérieure de la normale (LSN)
• TBil et DBil inférieurs ou égaux à la LSN à l'exception des patients avec syndrome de Gilbert confirmé. Pour les patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé, le TBil doit être inférieur ou égal à 1,5 X LSN
• Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 X LSN

• Des exceptions:

  • Cytopénies dues à une maladie sous-jacente (c. potentiellement réversible avec un traitement anti-néoplasique); Un sujet ne sera pas exclu en raison d'une cytopénie due à une maladie, sur la base des résultats d'études sur la moelle osseuse.
  • Infection active ou chronique connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le virus de l'hépatite C (VHC), ou antigène de surface positif de l'hépatite B (Hep B). Une infection hépatique antérieure qui a été traitée avec un traitement hautement efficace sans signe d'infection résiduelle et avec une fonction hépatique normale (ALT, AST, bilirubine totale et directe inférieure ou égale à la LSN) est autorisée.

  • Maladies hépatobiliaires, y compris les maladies des voies biliaires, l'hépatite auto-immune, l'inflammation, la fibrose, la cirrhose du foie causée par des raisons virales, alcooliques ou génétiques. La maladie de Gilbert est autorisée si TBil est inférieur ou égal à 1,5 X LSN.

    • Fraction d'éjection cardiaque supérieure ou égale à 50 % et QTcF < 450 ms (homme) ou <470 ms (femme) à l'ECG au départ. (Formule de Fridericia : QTcF = (QT)/RR0,33)
    • Contraception : les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement et pendant 1 mois après avoir reçu leur dernière dose du médicament à l'étude. Les hommes fertiles doivent également accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant qu'ils prennent le médicament à l'étude et pendant au moins une semaine après la dernière dose.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Les personnes enceintes ou qui allaitent ou qui tombent enceintes pendant leur inscription à cet essai seront exclues de la participation, en raison des effets inconnus de Turalio(R) sur un fœtus en croissance ou un nouveau-né.
• Traitement en cours avec tout autre traitement anticancéreux ou agent expérimental, à l'exception de la chimiothérapie IT pour la leucémie, le cas échéant.
• Les personnes qui ont besoin d'un traitement par la warfarine.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Infection active non traitée.
• Hépatite A, B, C active connue ou infection par le VIH, hépatite B ou C chronique, ou infection par le VIH ou porteur inactif de l'hépatite B.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à Turalio (R) ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Patients avec un PT et/ou un INR supérieur ou égal à 1,5 fois la limite supérieure de la normale, sauf si les patients ont un anticoagulant lupique auquel cas ils sont éligibles s'ils sont autorisés par l'hématologie.

• Médicaments qui inhibent ou potentialisent fortement le CYP3A4 (y compris l'inducteur du CYP3A4, les inhibiteurs de l'UGT et les agents réducteurs d'acide et éviter l'utilisation concomitante d'IPP) :

  • Les patients qui ont reçu ces médicaments dans les 14 jours ou dans les 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début de l'étude seront exclus.