Ensaio Fase I de Turalio(R) (Pexidartinib, PLX3397) em Crianças e Adultos Jovens com Leucemias Refratárias e Tumores Sólidos Refratários Incluindo Neurofibromatose Tipo 1 (NF1) Neurofibromas Plexiformes (PN) Associados

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Diagnóstico:

  • Os pacientes devem ter tumores sólidos recorrentes ou refratários ou leucemia aguda (limitada a LMA ou LLA) ou ter sido intolerantes a terapias anteriores, confirmadas pelo Laboratório de Patologia, NCI, por exemplo, tumores sólidos, incluindo rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcomas de partes moles. Estes podem incluir neoplasias primárias do sistema nervoso central, como glioma de alto grau (grau III-IV da OMS). Pacientes com glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) ou glioma da via óptica estão isentos de verificação histológica. Para DIPG, achados típicos de RM devem estar presentes, incluindo hipo ou isointensidade em imagens ponderadas em T1, hiperintensas em FLAIR ou imagens ponderadas em T2, epicentro na ponte em face de uma apresentação clínica típica. Os gliomas da via óptica estão localizados na via óptica e são tipicamente hipo ou isointensos em T1 e hiperintensos em imagens ponderadas em T2.

  • Além disso, pacientes com NF1 e com tumor maligno da bainha do nervo periférico (MPNST).

    • Os pacientes devem ter recaído após ou serem refratários a terapias padrão eficazes. Não há limites para o número de regimes terapêuticos prévios.
• Estado da doença: Pacientes com tumores sólidos refratários, incluindo pacientes com NF1 e MPNST, devem ter doença avaliável, pacientes com leucemia devem ter doença mensurável ou avaliável no momento da inscrição, o que pode incluir qualquer evidência de doença, incluindo doença residual mínima detectada por citometria de fluxo.
• Idade >= 3 e <= 35 anos (deve ter ASC >= 0,55 m^2):
• Capacidade do sujeito ou Representante Legalmente Autorizado [LAR] (o pai/responsável se o sujeito for menor de idade) de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir as cápsulas.
• Performance Status: Karnofsky maior ou igual a 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky maior ou igual a 50% para pacientes menores ou iguais a 16 anos de idade. Indivíduos que estão presos à cadeira de rodas por causa da paralisia serão considerados "ambulatórios" quando estiverem em sua cadeira de rodas. Os indivíduos devem poder viajar para o NIH para avaliações.
• Terapia prévia:

Os pacientes devem ter se recuperado totalmente (até o Grau 1) dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anticâncer anteriores.

• Quimioterapia mielossupressora: Pelo menos 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias se nitrosourea anterior).
• Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.
• Imunoterapia: Pelo menos 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia, por ex. vacinas contra tumores.
• Anticorpos monoclonais: Pelo menos 3 meias-vidas do anticorpo após a última dose de um anticorpo monoclonal.
• XRT: Pelo menos 7 dias após XRT local paliativo (pequena porta); Deve ter decorrido pelo menos 150 dias se TCE prévio ou se maior ou igual a 50% de radiação da pelve; maior ou igual a 14 dias de radiação cerebral total, radiação cranioespinal ou radiação direcionada a tumores do SNC. Pelo menos 42 dias devem ter decorrido se houver outra radiação substancial da BM.
• TCTH: maior ou igual a 56 dias do transplante de células-tronco sem evidência de doença enxerto versus hospedeiro ativa; deve estar fora da terapia imunossupressora por pelo menos 4 semanas e não ter doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ativa no momento da entrada neste estudo.
• Cirurgia: maior ou igual a 14 dias da cirurgia
• Outros: maior ou igual a 7 dias a partir da última dose de fatores de crescimento hematopoiéticos ativos curtos, ou seja, filgrastim, maior ou igual a 14 dias para ação prolongada, ou seja, pegfilgrastim.

• Esteróides: Os pacientes com tumores do SNC tratados com esteróides são elegíveis se não apresentarem déficits neurológicos agravados e estiverem em uma dose estável ou decrescente de corticosteróides por mais ou igual a 7 dias antes do registro. Pacientes com leucemia recebendo corticosteróides ou hidroxiureia são elegíveis, desde que os corticosteróides não estejam sendo usados ​​para controlar a DECH e não tenha havido aumento na dose de corticosteróide ou hidroxiureia por 7 dias antes do início do Turalio(R).

  - O paciente deve ter função hematológica, hepática e renal adequadas, definidas por:

• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 X 10^9/L
• Hemoglobina > 10 g/dL
• Contagem de plaquetas >= 100 X 10^9/L
• AST e ALT menor ou igual ao limite superior do normal (ULN)
• TBil e DBil menor ou igual ao LSN, com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert confirmada. Para pacientes com síndrome de Gilbert confirmada, o TBil deve ser menor ou igual a 1,5 X LSN
• Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 X LSN

• Exceções:

  • Citopenias devido a doença subjacente (ou seja, potencialmente reversíveis com terapia antineoplásica); Um sujeito não será excluído por causa de citopenia devido a doença, com base nos resultados dos estudos de medula óssea.
  • Infecção conhecida ativa ou crônica pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da hepatite C (HCV), ou antígeno de superfície positivo para hepatite B (Hep B). Infecção prévia por hepatite tratada com terapia altamente eficaz sem evidência de infecção residual e com função hepática normal (ALT, AST, bilirrubina total e direta menor ou igual ao LSN) é permitida.

  • Doenças hepatobiliares, incluindo doenças do trato biliar, hepatite autoimune, inflamação, fibrose, cirrose hepática causada por vírus, álcool ou razões genéticas. A doença de Gilbert é permitida se TBil for menor ou igual a 1,5 X LSN.

    • Fração de ejeção cardíaca maior ou igual a 50% e QTcF < 450 ms (masculino) ou <470 ms (feminino) no ECG na linha de base. (Fórmula de Fridericia: QTcF = (QT)/RR0,33)
    • Contracepção: As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade durante o tratamento e por 1 mês após receberem a última dose do medicamento do estudo. Os homens férteis também devem concordar em usar um método aceitável de controle de natalidade enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo e por pelo menos uma semana após a última dose.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Indivíduos que estejam grávidas ou amamentando ou que engravidem enquanto inscritos neste estudo serão excluídos da participação, devido aos efeitos desconhecidos de Turalio(R) em um feto em crescimento ou recém-nascido.
• Tratamento contínuo com qualquer outra terapia oncológica ou agente em investigação, com exceção da quimioterapia IT para leucemia, quando indicado.
• Indivíduos que necessitam de terapia com varfarina.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Infecção ativa não tratada.
• Infecção ativa conhecida por hepatite A, B, C ou HIV, Hepatite crônica B ou C, ou infecção por HIV ou portador inativo de Hepatite B.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao Turalio(R) ou outros agentes utilizados no estudo.
• Pacientes com PT e/ou INR maior ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal, a menos que os pacientes tenham anticoagulante lúpico, caso em que são elegíveis se liberados pela hematologia.

• Medicamentos que inibem fortemente ou potencializam o CYP3A4 (incluindo o indutor do CYP3A4, inibidores da UGT e agentes redutores de ácido e evitam o uso concomitante de IBPs):

  • Os pacientes que receberam essas drogas dentro de 14 dias ou dentro de 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do estudo serão excluídos.