Fase I-studie av Turalio(R) (Pexidartinib, PLX3397) hos barn og unge voksne med refraktære leukemier og refraktære solide svulster inkludert nevrofibromatose type 1 (NF1) assosierte plexiforme nevrofibromer (PN)

• INKLUSJONSKRITERIER:

• Diagnose:

  • Pasienter må ha tilbakevendende eller refraktære solide svulster eller akutt leukemi (begrenset til AML eller ALL) eller ha vært intolerante overfor tidligere terapier, bekreftet av Laboratory of Pathology, NCI, for eksempel solide svulster inkludert rabdomyosarkom, Ewing-sarkom, bløtvevssarkom. Disse kan inkludere primære neoplasmer i sentralnervesystemet, slik som høygradig (WHO grad III-IV) gliom. Pasienter med diffust intrinsic pontine glioma (DIPG) eller optic pathway glioma er unntatt fra histologisk verifisering. For DIPG må typiske MR-funn være tilstede som inkluderer hypo- eller isointense på T1-vektet bildediagnostikk, hyperintense på FLAIR- eller T2-vektet bildediagnostikk, episenter i pons i møte med en typisk klinisk presentasjon. Optisk pathway gliomer er lokalisert i optisk pathway og er typisk hypo- eller iso-intense på T1 og hyperintense på T2-vektede bilder.

  • I tillegg pasienter med NF1 og med ondartet perifer nerveskjedetumor (MPNST).

    • Pasienter må ha fått tilbakefall etter eller være refraktære overfor effektive standardbehandlinger. Det er ingen begrensninger på antall tidligere terapeutiske regimer.
• Sykdomsstatus: Pasienter med refraktære solide svulster inkludert pasienter med NF1 og MPNST må ha evaluerbar sykdom, pasienter med leukemi må ha målbar eller evaluerbar sykdom på tidspunktet for innrullering, som kan inkludere alle tegn på sykdom inkludert minimal gjenværende sykdom påvist ved flowcytometri.
• Alder >= 3 og <= 35 år (må ha BSA >= 0,55 m^2):
• Subjektets eller juridisk autoriserte representants [LAR] (forelderen/foresatte hvis forsøkspersonen er mindreårig) til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Pasienter må kunne svelge kapsler.
• Ytelsesstatus: Karnofsky større enn eller lik 50 % for pasienter > 16 år og Lansky større enn eller lik 50 % for pasienter under eller lik 16 år. Personer som er rullestolbundet på grunn av lammelser vil bli ansett som «ambulerende» når de er oppe i rullestolen. Fagene må kunne reise til NIH for evalueringer.
• Tidligere terapi:

Pasienter må ha kommet seg fullstendig (til grad 1) fra de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling.

• Myelosuppressiv kjemoterapi: Minst 21 dager etter siste dose myelosuppressiv kjemoterapi (42 dager hvis tidligere nitrosourea).
• Biologisk (anti-neoplastisk middel): Minst 7 dager etter siste dose av et biologisk middel. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder.
• Immunterapi: Minst 42 dager etter fullføring av enhver type immunterapi, f.eks. svulstvaksiner.
• Monoklonale antistoffer: Minst 3 halveringstider av antistoffet etter siste dose av et monoklonalt antistoff.
• XRT: Minst 7 dager etter lokal palliativ XRT (liten port); Minst 150 dager må ha gått hvis tidligere TBI eller hvis større enn eller lik 50 % stråling av bekkenet; mer enn eller lik 14 dager fra helhjernestråling, kraniospinal stråling eller målrettet stråling til CNS-svulster. Det må ha gått minst 42 dager dersom annen betydelig BM-stråling.
• HSCT: mer enn eller lik 56 dager fra stamcelletransplantasjon uten tegn på aktiv graft vs. vertssykdom; må være av med immunsuppressiv behandling i minst 4 uker og ikke ha noen aktiv graft-versus-host-sykdom (GVHD) på tidspunktet for inntreden i denne studien.
• Kirurgi: mer enn eller lik 14 dager fra operasjonen
• Andre: større enn eller lik 7 dager fra siste dose av korte aktive hematopoietiske vekstfaktorer, dvs. filgrastim, større enn eller lik 14 dager for langtidsvirkende, dvs. pegfilgrastim.

• Steroider: Pasienter med CNS-svulster som behandles med steroider er kvalifisert dersom de ikke har forverrede nevrologiske underskudd og er på en stabil eller avtagende dose kortikosteroider i mer enn eller lik 7 dager før registrering. Pasienter med leukemi som får kortikosteroider eller hydroksyurea er kvalifisert forutsatt at kortikosteroidene ikke brukes til å behandle GVHD og det ikke har vært noen økning i dosen kortikosteroid av hydroksyurea i 7 dager før oppstart av Turalio(R).

  - Pasienten må ha tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjon, definert av:

• Absolutt nøytrofiltall >= 1,5 X 10^9/L
• Hemoglobin > 10 g/dL
• Blodplateantall >= 100 X 10^9/L
• AST og ALT mindre enn eller lik øvre normalgrense (ULN)
• TBil og DBil mindre enn eller lik ULN med unntak av pasienter med bekreftet Gilberts syndrom. For pasienter med bekreftet Gilberts syndrom bør TBil være mindre enn eller lik 1,5 X ULN
• Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 X ULN

• Unntak:

  • Cytopenier på grunn av underliggende sykdom (dvs. potensielt reversibel med antineoplastisk behandling); En person vil ikke bli ekskludert på grunn av cytopeni på grunn av sykdom, basert på resultatene fra benmargsstudier.
  • Kjent aktiv eller kronisk human immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt C virus (HCV) infeksjon, eller positivt hepatitt B (Hep B) overflateantigen. Tidligere hepatittinfeksjon som har blitt behandlet med svært effektiv terapi uten tegn på gjenværende infeksjon og med normal leverfunksjon (ALT, AST, totalt og direkte bilirubin mindre enn eller lik ULN) er tillatt.

  • Lever og gallesykdommer inkludert galleveissykdommer, autoimmun hepatitt, betennelse, fibrose, levercirrhose forårsaket av virus, alkohol eller genetiske årsaker. Gilberts sykdom er tillatt hvis TBil er mindre enn eller lik 1,5 X ULN.

    • Kardial ejeksjonsfraksjon større enn eller lik 50 %, og QTcF < 450 ms (mann) eller <470 ms (kvinnelig) på EKG ved baseline. (Fridericias formel: QTcF = (QT)/RR0.33)
    • Prevensjon: Kvinner i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode under behandlingen og i 1 måned etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikamentet. Fertile menn må også godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode mens de er på studiemedisin og i minst en uke etter siste dose.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Personer som er gravide eller ammer eller som blir gravide mens de er registrert i denne studien, vil bli ekskludert fra deltakelse på grunn av de ukjente effektene av Turalio(R) på et voksende foster eller et nyfødt barn.
• Pågående behandling med annen kreftbehandling eller undersøkelsesmiddel, med unntak av IT-kjemoterapi for leukemi, når indisert.
• Personer som trenger terapi med warfarin.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Aktiv ubehandlet infeksjon.
• Kjent aktiv hepatitt A, B, C eller HIV-infeksjon, kronisk hepatitt B eller C, eller HIV-infeksjon eller inaktiv Hepatitt B-bærer.
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som Turalio(R) eller andre midler brukt i studien.
• Pasienter med PT og/eller INR høyere enn eller lik 1,5 ganger øvre normalgrense, med mindre pasienter har lupus-antikoagulant, i så fall er de kvalifiserte hvis de ble avklart ved hematologi.

• Legemidler som sterkt hemmer eller forsterker CYP3A4 (som inkluderer CYP3A4-induktor, UGT-hemmere og syreduserende midler og unngå samtidig bruk av PPI):

  • Pasienter som har mottatt disse legemidlene innen 14 dager eller innen 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før studiestart vil bli ekskludert.