Fáze I studie Turalio(R) (Pexidartinib, PLX3397) u dětí a mladých dospělých s refrakterními leukemiemi a refrakterními solidními nádory včetně neurofibromatózy typu 1 (NF1) asociovaných plexiformních neurofibromů (PN)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Diagnóza:

  • Pacienti musí mít recidivující nebo refrakterní solidní nádory nebo akutní leukémii (omezenou na AML nebo ALL) nebo museli netolerovat předchozí terapie, potvrzené Laboratoří patologie, NCI, např. solidní nádory včetně rhabdomyosarkomu, Ewingova sarkomu, sarkomů měkkých tkání. Mohou zahrnovat primární novotvary centrálního nervového systému, jako je gliom vysokého stupně (WHO stupeň III-IV). Pacienti s difuzním intrinsickým pontinem gliomem (DIPG) nebo gliomem optické dráhy jsou osvobozeni od histologického ověření. Pro DIPG musí být přítomny typické MRI nálezy, které zahrnují hypo- nebo izointenzivní na T1-váženém zobrazení, hyperintenzivní na FLAIR nebo T2-váženém zobrazení, epicentrum v ponsu tváří v tvář typické klinické prezentaci. Gliomy optické dráhy se nacházejí v optické dráze a jsou typicky hypo- nebo izointenzivní na T1 a hyperintenzivní na T2 vážených obrazech.

  • Dále pacienti s NF1 a s maligním tumorem pochvy periferního nervu (MPNST).

    • U pacientů musí dojít k recidivě nebo musí být refrakterní na účinné standardní terapie. Neexistují žádná omezení počtu předchozích terapeutických režimů.
• Stav onemocnění: Pacienti s refrakterními solidními nádory včetně pacientů s NF1 a MPNST musí mít vyhodnotitelné onemocnění, pacienti s leukémií musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění v době zařazení, které může zahrnovat jakékoli známky onemocnění včetně minimálního reziduálního onemocnění detekovaného průtokovou cytometrií.
• Věk >= 3 a <= 35 let (musí mít BSA >= 0,55 m^2):
• Schopnost subjektu nebo zákonně zmocněného zástupce [LAR] (rodič/opatrovník, pokud je subjekt nezletilý) porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Pacienti musí být schopni polykat tobolky.
• Stav výkonnosti: Karnofsky větší nebo rovný 50 % u pacientů ve věku > 16 let a Lansky větší nebo rovný 50 % u pacientů mladších nebo rovných 16 let. Subjekty, které jsou upoutány na invalidní vozík z důvodu ochrnutí, budou považovány za „ambulantní“, když jsou na vozíku. Subjekty musí mít možnost cestovat do NIH na hodnocení.
• Předchozí terapie:

Pacienti se musí plně zotavit (do stupně 1) z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové léčby.

• Myelosupresivní chemoterapie: Nejméně 21 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie (42 dní, pokud byla předtím podávána nitrosomočovina).
• Biologické (antineoplastické činidlo): Nejméně 7 dní po poslední dávce biologického činidla. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie.
• Imunoterapie: Nejméně 42 dní po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie, např. nádorové vakcíny.
• Monoklonální protilátky: Minimálně 3 poločasy rozpadu protilátky po poslední dávce monoklonální protilátky.
• XRT: Nejméně 7 dní po lokální paliativní XRT (malý port); Musí uplynout alespoň 150 dní, pokud předcházelo TBI nebo pokud bylo ozáření pánve vyšší nebo rovné 50 %; větší nebo rovné 14 dnům od ozáření celého mozku, kraniospinálního ozáření nebo cíleného ozáření nádorů CNS. Při jiném podstatném ozáření BM musí uplynout alespoň 42 dní.
• HSCT: větší nebo rovno 56 dnům od transplantace kmenových buněk bez známek aktivní reakce štěpu vs. hostitel; musí být mimo imunosupresivní léčbu po dobu nejméně 4 týdnů a v době vstupu do této studie nemají žádnou aktivní reakci štěpu proti hostiteli (GVHD).
• Chirurgie: větší nebo rovna 14 dnům od operace
• Ostatní: více než nebo rovné 7 dnům od poslední dávky krátkodobě aktivních hematopoetických růstových faktorů, tj. filgrastimu, více než nebo rovné 14 dnům u dlouhodobě působícího, tj. pegfilgrastimu.

• Steroidy: Pacienti s nádory CNS, kteří jsou léčeni steroidy, jsou způsobilí, pokud nemají žádné zhoršující se neurologické deficity a jsou na stabilní nebo snižující se dávce kortikosteroidů po dobu delší nebo rovnou 7 dnům před registrací. Pacienti s leukémií užívající kortikosteroidy nebo hydroxymočovinu jsou způsobilí za předpokladu, že kortikosteroidy nejsou používány k léčbě GVHD a nedošlo k žádnému zvýšení dávky kortikosteroidů nebo hydroxymočoviny po dobu 7 dnů před zahájením léčby přípravkem Turalio®.

  - Pacient musí mít adekvátní hematologické, jaterní a renální funkce definované:

• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin > 10 g/dl
• Počet krevních destiček >= 100 X 10^9/L
• AST a ALT menší nebo rovné horní hranici normálu (ULN)
• TBil a DBil nižší nebo rovný ULN s výjimkou pacientů s potvrzeným Gilbertovým syndromem. U pacientů s potvrzeným Gilbertsovým syndromem by TBil měla být nižší nebo rovna 1,5 násobku ULN
• Sérový kreatinin nižší nebo roven 1,5 X ULN

• Výjimky:

  • Cytopenie způsobené základním onemocněním (tj. potenciálně reverzibilní antineoplastickou terapií); Na základě výsledků studií kostní dřeně nebude subjekt vyloučen z důvodu cytopenie v důsledku onemocnění.
  • Známá aktivní nebo chronická infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo virem hepatitidy C (HCV) nebo pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (Hep B). Je povolena předchozí infekce hepatitidou, která byla léčena vysoce účinnou terapií bez známek reziduální infekce a s normální funkcí jater (ALT, AST, celkový a přímý bilirubin nižší nebo rovný ULN).

  • Hepatobiliární onemocnění včetně onemocnění žlučových cest, autoimunitní hepatitida, zánět, fibróza, cirhóza jater způsobená virovými, alkoholovými nebo genetickými příčinami. Gilbertova choroba je povolena, pokud je TBil nižší nebo roven 1,5 X ULN.

    • Srdeční ejekční frakce větší nebo rovna 50 % a QTcF < 450 ms (muži) nebo < 470 ms (ženy) na EKG na začátku. (Fridericiin vzorec: QTcF = (QT)/RR0,33)
    • Antikoncepce: Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během léčby a 1 měsíc po podání poslední dávky studovaného léku. Plodní muži musí také souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce během užívání studovaného léku a alespoň jeden týden po poslední dávce.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Jedince, které jsou těhotné nebo kojící nebo které otěhotní během zařazení do této studie, budou vyloučeny z účasti kvůli neznámým účinkům Turalio® na rostoucí plod nebo novorozence.
• Pokračující léčba jakoukoli jinou protinádorovou terapií nebo zkoumaným prostředkem, s výjimkou IT chemoterapie leukémie, je-li indikována.
• Jedinci, kteří potřebují léčbu warfarinem.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Aktivní neléčená infekce.
• Známá aktivní hepatitida A, B, C nebo infekce HIV, chronická hepatitida B nebo C nebo infekce HIV nebo neaktivní přenašeč hepatitidy B.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako Turalio® nebo jiným činidlům použitým ve studii.
• Pacienti s PT a/nebo INR vyšším nebo rovným 1,5 násobku horní hranice normálu, pokud pacienti nemají lupus antikoagulancium, v takovém případě jsou způsobilí, pokud jsou vyléčeni hematologicky.

• Léky, které silně inhibují nebo potencují CYP3A4 (zahrnují induktor CYP3A4, inhibitory UGT a látky snižující kyselost a vyhýbají se současnému užívání PPI):

  • Pacienti, kteří dostali tato léčiva během 14 dnů nebo během 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studie, budou vyloučeni.