Фаза I исследования Turalio® (Pexidartinib, PLX3397) у детей и молодых людей с рефрактерными лейкозами и рефрактерными солидными опухолями, включая нейрофиброматоз типа 1 (NF1), ассоциированный с плексиформными нейрофибромами (PN)

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Диагноз:

  • Пациенты должны иметь рецидивирующие или рефрактерные солидные опухоли или острый лейкоз (ограниченный ОМЛ или ОЛЛ) или иметь непереносимость предшествующей терапии, подтвержденную Лабораторией патологии, NCI, например, солидные опухоли, включая рабдомиосаркому, саркому Юинга, саркомы мягких тканей. К ним могут относиться первичные новообразования центральной нервной системы, такие как глиома высокой степени злокачественности (стадия III-IV по ВОЗ). Пациенты с диффузной внутренней глиомой моста (DIPG) или глиомой зрительного пути освобождаются от гистологической верификации. Для DIPG должны присутствовать типичные результаты МРТ, которые включают гипо- или изоинтенсивность на Т1-взвешенных изображениях, гиперинтенсивность на FLAIR или Т2-взвешенных изображениях, эпицентр в варолиевом мосту на фоне типичной клинической картины. Глиомы зрительного пути локализуются в зрительном пути и обычно гипо- или изоинтенсивны на Т1 и гиперинтенсивны на Т2-взвешенных изображениях.

  • Кроме того, пациенты с NF1 и со злокачественной опухолью оболочек периферических нервов (MPNST).

    • Пациенты должны иметь рецидив после или быть невосприимчивыми к эффективным стандартным методам лечения. Нет ограничений на количество предшествующих терапевтических режимов.
• Статус заболевания: пациенты с рефрактерными солидными опухолями, включая пациентов с NF1 и MPNST, должны иметь заболевание, поддающееся оценке, пациенты с лейкемией должны иметь измеримое или поддающееся оценке заболевание на момент включения, что может включать любые признаки заболевания, включая минимальное остаточное заболевание, обнаруженное с помощью проточной цитометрии.
• Возраст >= 3 и <= 35 лет (должен иметь BSA >= 0,55 м^2):
• Способность субъекта или законного представителя [LAR] (родитель/опекун, если субъект является несовершеннолетним) понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать капсулы.
• Статус эффективности: Карновский больше или равен 50% для пациентов старше 16 лет и Лански больше или равен 50% для пациентов моложе или равен 16 годам. Субъекты, прикованные к инвалидной коляске из-за паралича, будут считаться "амбулаторными", когда они в инвалидной коляске. Субъекты должны иметь возможность поехать в NIH для оценки.
• Предшествующая терапия:

Пациенты должны полностью восстановиться (до степени 1) от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии.

• Миелосупрессивная химиотерапия: по крайней мере через 21 день после введения последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня при предшествующей терапии нитромочевиной).
• Биологический (противоопухолевый агент): по крайней мере, через 7 дней после последней дозы биологического агента. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.
• Иммунотерапия: не менее 42 дней после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины.
• Моноклональные антитела: не менее 3 периодов полураспада антител после последней дозы моноклонального антитела.
• XRT: по крайней мере, через 7 дней после местной паллиативной XRT (малый порт); Должно пройти не менее 150 дней, если предшествующая ЧМТ или если облучение таза больше или равно 50%; больше или равно 14 дням после облучения всего головного мозга, краниоспинального облучения или прицельного облучения опухолей ЦНС. По крайней мере, 42 дня должны пройти, если другое существенное излучение БМ.
• ТГСК: больше или равно 56 дням после трансплантации стволовых клеток без признаков активной реакции «трансплантат против хозяина»; должны отказаться от иммуносупрессивной терапии в течение как минимум 4 недель и не иметь активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) на момент включения в это исследование.
• Операция: больше или равно 14 дням после операции
• Другие: больше или равно 7 дням с момента последней дозы коротких активных гемопоэтических факторов роста, например филграстима, больше или равно 14 дням для пролонгированного действия, например пегфилграстима.

• Стероиды: пациенты с опухолями ЦНС, которые лечатся стероидами, имеют право на участие, если у них нет ухудшения неврологического дефицита и они получают стабильную или уменьшающуюся дозу кортикостероидов в течение более или равного 7 дням до регистрации. Пациенты с лейкемией, получающие кортикостероиды или гидроксимочевину, имеют право на лечение при условии, что кортикостероиды не используются для лечения РТПХ и не было повышения дозы кортикостероидов или гидроксимочевины в течение 7 дней до начала лечения Туралио®.

  - Пациент должен иметь адекватную гематологическую, печеночную и почечную функцию, определяемую:

• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 X 10^9/л
• Гемоглобин > 10 г/дл
• Количество тромбоцитов >= 100 X 10^9/л
• АСТ и АЛТ меньше или равны верхней границе нормы (ВГН)
• TBil и DBil меньше или равны ВГН, за исключением пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера. Для пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера TBil должен быть меньше или равен 1,5 X ULN.
• Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 X ULN

• Исключения:

  • Цитопении из-за основного заболевания (т.е. потенциально обратимы при противоопухолевой терапии); Субъект не будет исключен из-за цитопении, вызванной заболеванием, на основании результатов исследований костного мозга.
  • Известная активная или хроническая инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или вируса гепатита С (ВГС), или положительный поверхностный антиген гепатита В (Hep B). Допускается предшествующая инфекция гепатита, пролеченная высокоэффективной терапией без признаков остаточной инфекции и с нормальной функцией печени (АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин ниже или на уровне ВГН).

  • Заболевания гепатобилиарной системы, включая заболевания желчевыводящих путей, аутоиммунный гепатит, воспаление, фиброз, цирроз печени, вызванные вирусными, алкогольными или генетическими причинами. Болезнь Жильбера допускается, если TBil меньше или равен 1,5 X ULN.

    • Фракция сердечного выброса больше или равна 50% и QTcF <450 мс (мужчины) или <470 мс (женщины) на ЭКГ в начале исследования. (Формула Фридерисии: QTcF = (QT)/RR0,33)
    • Контрацепция: женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контроля над рождаемостью во время лечения и в течение 1 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата. Фертильные мужчины также должны согласиться использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью во время приема исследуемого препарата и по крайней мере в течение одной недели после последней дозы.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Лица, которые беременны или кормят грудью, или которые забеременели во время участия в этом испытании, будут исключены из участия из-за неизвестного воздействия Turalio® на растущий плод или новорожденного ребенка.
• Текущее лечение любым другим противораковым препаратом или исследуемым агентом, за исключением ИТ-химиотерапии при лейкемии, когда это показано.
• Лица, которым требуется терапия варфарином.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Активная нелеченная инфекция.
• Известный активный гепатит А, В, С или ВИЧ-инфекция, хронический гепатит В или С, ВИЧ-инфекция или неактивный носитель гепатита В.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу Turalio® или другим агентам, использованным в исследовании.
• Пациенты с ПВ и/или МНО выше или равным 1,5-кратному верхнему пределу нормы, за исключением случаев, когда пациенты принимают волчаночный антикоагулянт.

• Препараты, которые сильно ингибируют или потенцируют CYP3A4 (включая индуктор CYP3A4, ингибиторы UGT и агенты, снижающие кислотность, и избегают одновременного применения ИПП):

  • Пациенты, которые получали эти препараты в течение 14 дней или в течение 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что больше) до начала исследования, будут исключены.