術後鎮痛のための吸入噴霧 S(+)-ケタミン

序章

1965 年に最初に記載されて以来 1、フェンシクリジン誘導体ケタミン [(RS)-2-(2-クロロフェニル)-2-(メチルアミノ)シクロヘキサノン] は、麻酔薬、鎮静薬、鎮痛薬として広く使用されています。 2 ケタミンが抗うつ効果も持つ可能性があるといういくつかの証拠があります. 3 麻酔薬の投与量では、ケタミンは解離性麻酔を引き起こし、呼吸または循環の抑制効果が低くなります。 したがって、それは最適な麻酔薬です。血行動態が損なわれている患者、または麻酔導入時に最小限の呼吸抑制が望ましい場合。救急医療で。それにもかかわらず、幻覚や頭蓋内圧（ICP）への最初に観察された影響などの有害な精神模倣効果により、追加の鎮静なしで、または神経損傷のある患者でのケタミンの使用が制限されています. しかし、増加する証拠は、制御された換気中、ケタミンは神経外傷患者に安全に使用でき、S(+)-エナンチオマーでは精神測定の副作用がそれほど顕著ではないという考えを支持しています. 6,7

ケタミンの両方のキラル形態は、主に N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体活性化の阻害を介して侵害受容を調節します。 8 鎮痛効果は、一酸化窒素 (NO) シンターゼ阻害 4,9、モノアミン 10,11 およびムスカリン 12 神経伝達、ならびに μ-、δ-および κ-オピエート受容体アゴニズム 13 によるシグナル伝達の調節にも関連しています。

S(+)-ケタミンは、ラセミ体のケタミン 17 または R(-)-異性体 18 単独の 2 ～ 4 倍の鎮痛効果を発揮することが観察されています。 S(+)-エナンチオマーとラセミ体ケタミンの等鎮痛用量による望ましくない精神測定効果に関する観察結果は、S(+)-ケタミン 6,7 または物議を醸す 17,18 を支持していますが、優れた効力 17 とより短い持続時間はS(+)-ケタミンの効果 19 により、投与と滴定が容易になります。

ケタミンは、静脈内、筋肉内、皮下、直腸、経口、経皮、鼻腔内、舌下、経粘膜、硬膜外、髄腔内、および関節内経路を介して投与されています。 20-30 静脈内投与後、バイオアベイラビリティは 90% で、麻酔効果のピークは 1 ～ 5 分で観察されます。 2 非経口投与では、肝臓での初回通過代謝が効力の弱いノルケタミンに回避されるため、より効果的な鎮痛が得られますが、一方、ノルケタミンは幻覚作用を発揮しないため、経口投与では精神測定の副作用が少なくなる可能性があります。 2 吸入ケタミンの薬物動態特性は公式には研究されていませんが、当社の研究者の 1 人が、繰り返し痛みを伴う刺激とモニタリングを適用して、噴霧ケタミンを自分自身でテストしました。 この実験に基づいて、鎮痛効果はおよそ 3 分で始まると見積もられています。

ケタミンは、シトクロム (CYP2B6、CYP3A4、および CYP2C9) 酵素経路を介して肝臓で代謝されます。 14,15 ケタミンの活性代謝物であるノルケタミンは、ケタミンの約 3 分の 1 の効力を持っています。 ケタミン代謝産物は、約 2 ～ 3 時間の半減期で腎臓から排泄されます。 16

ケタミンは、鼻腔内での急性疼痛の治療に成功裏に使用されています。 プレホスピタルおよび救急部門の設定での研究は、経鼻投与されたケタミンが迅速かつ効果的な鎮痛を提供すると結論付けています. これらの研究では、ケタミンは忍容性が高く、副作用は一時的であり、治療を必要としませんでした. 36,37 結果は有望ですが、経鼻投与にも問題があります。 鼻腔内投与は鼻粘膜を刺激し、不快感を引き起こす。 過度の粘液産生、鼻出血、または鼻粘膜の破壊は、鼻腔内に投与された薬の有効性を低下させます. 噴霧吸入形態での投与は、これらの問題を伴わずに、鼻腔内投与と同じ利点を提供することができる。

早い段階で、ケタミンは気管支拡張効果を持つことが観察されています。 32 ケタミンは肺コンプライアンスを増加させ、気道抵抗と気管支痙攣を減少させる可能性が最も高いのは、カテコールアミンの放出を増加させることにより、β2-アドレナリン作動性刺激を高め、さらに迷走神経刺激を阻害することによる. 32,33

吸入された噴霧ケタミンは、アレルゲン誘発性気道過敏症および炎症の治療のために実験動物モデルで調査されています。 その研究では、肺胞ケタミンがアレルゲン媒介性気道過敏性および気道炎症を抑制することが観察されました. 別の実験的研究では、麻酔したラットの液体を注入した肺に S(+)-ケタミンを適用すると、アミロライド感受性の経上皮 Na+ 輸送が減少することにより、肺胞液クリアランスが減少しました。 35

現在、ケタミンを噴霧吸入形で鎮痛剤として使用することに関するヒトでの研究はありません。

目的

この研究の主な目的は、噴霧された S(+)-ケタミンが初回通過代謝を迂回し、静脈アクセスを必要としない鎮痛剤としての可能性を秘めているかどうかを評価することです。 二次的な目的は、噴霧された S-ケタミンによって得られる鎮痛の持続時間を評価することです。 第三に、吸入ケタミンが PACU ケア中のレスキュー鎮痛の必要性を減少させるかどうかを評価することが目的です。

私たちの仮説は、吸入されたケタミンが痛みを軽減し、ケタミン投与後の数値評価尺度（NRS）値の低下として観察されるというものです。

材料と方法

科目

被験者は、外科的介入（整形外科、胃腸、形成または泌尿器科手術）のために来院し、術後ケアユニット（PACU）でさらに観察を必要とする患者の中から募集されます。

80% の統計的検出力を達成し、標準偏差 2 単位およびタイプ I エラー 5% で NRS 値の 3 単位の差を検出するには、グループあたり 8 人の被験者のサンプルサイズが必要であると計算されました。 ドロップアウトの可能性に備えて、合計 20 人の被験者が採用されます (各グループ 10 人)。

包含基準

• 男
• 18～65歳
• 全身麻酔後のPACUケア

除外基準

• 女性
• 喘息
• 慢性閉塞性肺疾患
• 糖尿病
• 不安定狭心症
• 頭蓋内圧が高い
• 眼圧上昇
• 脳神経外科
• 硬膜外または脊髄鎮痛
• 長期にわたる疼痛状態の病歴
• 貧弱な協力

研究手法

この研究は、二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験として実施されます。 交絡因子の発生率を減らすために、交差計画が選択されます。

患者が PACU に到着すると、モニタリングが開始されます。 非侵襲的血圧 (NIBP)、血中酸素飽和度 (SpO2)、3 誘導心電図 (EKG)、呼吸数、グラスゴー昏睡尺度 (GCS) は、プロトコル全体で 3 分間隔で監視および記録されます。 . 被験者は、行動、知覚、瞳孔状態を含む神経心理学的状態の変化について観察されます。 また、呼吸パターンと唾液分泌も観察されます。 ピーク呼気流量（PEF）は、試験薬への曝露前および曝露後5分以内に測定されます。

患者は噴霧プラセボ（すなわち PACU での痛みの軽減が必要な場合は、生理食塩水) またはケタミン (ケタネスト-S) を使用します。 ケタミンの投与量は 1 mg/kg です 36. 患者は無作為に2つのグループに分けられ、他のグループの最初の吸入にはケタミンが含まれ、2回目の吸入にはプラセボが含まれ、順序は逆になります。 被験者も研究者も、製剤が投与される順序を知りません。 研究に関与していない人は、事前に薬を準備し、それらにAまたはBのラベルを付けます。準備の順序は、準備が行われる順序（A BまたはB Aのいずれか）を含む、連続番号が付けられた密封された不透明な封筒を使用して決定されます。封筒は、患者が PACU に到着すると開封されます。

吸入は、患者が鎮痛剤を求めたときに順次与えられます。 被験者は合計 2 回の吸入を受けます。 S-ケタミン投与後の鎮痛がプラセボ投与後よりも長期間持続するかどうかを確認するために、吸入間の時間を測定します。 2回目の吸入は、最初の吸入後のレスキュー薬として機能し、NRSスケールで痛みの大幅な軽減が達成されない場合（> 3ポイント）、最初の吸入から3分後に投与することができます. 2回目の吸入の後、患者の痛みは、臨床的ニーズに従って、患者を担当する麻酔科医によって設計されたプロトコルに従って治療されます。 当院では、必要に応じてオキシコドン1～4mgを点滴で使用しています。

各薬物投与の前後に、0～10の数値評価スケール(NRS)を使用して痛みの強さを評価します(0 = 痛みなし、10 = 想像できる最悪の痛み)。 自発的な術後疼痛の評価に加えて、痛みはピンプリック テストで誘発されます。 ピンプリックテストは、鋭利な木製のつまようじで被験者の腕を突き刺して行います。 薬物投与後、NRS値がベースラインと同じレベルになるまで、継続的に痛みの強さを評価しながら刺します。 開始からベースライン NRS 値に到達するまでの時間を測定して、鎮痛の持続時間を推定します。

副作用は、解離性麻酔薬の副作用評価尺度（SERSDA）を使用して評価されます。 患者は研究完了の24時間後に連絡を受け、SERSDAを使用して起こりうる副作用とその重症度について質問されます。 副作用には、疲労、めまい、吐き気、頭痛、非現実感、聴覚と視覚の変化、気分の変化、全身の不快感、幻覚などがあります。 副作用の重症度は、0 から 4 のスケールで評価されます (0 = 変化なし、4 = 非常に煩わしい)。

データ解析

SPSS プログラムは、統計分析に使用されます。 ノンパラメトリック検定が分析に適用されます。 P 値 < 0.05 は、統計的に有意と見なされます。

倫理的配慮

グッドクリニカルプラクティスのガイドラインに従います 38. この研究は、管理された PACU 環境でボランティアを対象に実施されます。 参加には書面によるインフォームドコンセントが必要です。 研究プロトコルからの撤回は、適用される分析を治療する意図があればいつでも許可され、病院での患者の治療には影響しません。 研究は監視される。

参加者は研究で害を受けることはありません。 研究目標を達成するために必要な最小限の強度の痛みを伴う刺激が使用され、日常的に実行されます。手術中のNIBPは5分ごと、PACUでは15分ごと、術後鎮痛治療のレベルを評価するときの針刺し。 潜在的なリスクは、研究の全期間にわたって被験者を注意深く監視することによって最小限に抑えられます. PACUの人員は、何らかの悪影響が発生した場合に備えています。

この調査で収集されたすべてのデータは、機密性を保持して扱われ、グループ レベルで分析されます。 識別番号（ID）が付与され、匿名性を確保するために参加者の名前は削除されます。 研究グループのメンバーのみが参加者の身元情報にアクセスできます。 すべてのデータは施錠された耐火キャビネットに保管されます。 研究者のみがデータと研究コードにアクセスできます。

実装

時刻表

研究対象者の募集は、倫理および国立医薬品局 (FIMEA) のプロセスが完了するとすぐに開始され、2014 年初秋を目指します。 すべてのデータは 2017 年までに収集され、分析されます。

バジェット

資金は FinnHEMS (Finnish Helicopter Emergency Medicine Service) から適用されます。

仕事の配分

この研究の結果は、国際ジャーナルに掲載され、Suvi-Maria Seppänen の博士論文の一部として発表される予定です。