Inhaloitava sumutettu S(+)-ketamiini postoperatiiviseen analgesiaan

Johdanto

Siitä lähtien, kun fensyklidiinijohdannainen ketamiini [(RS)-2-(2-kloorifenyyli)-2-(metyyliamino)sykloheksanoni] on kuvattu ensimmäisen kerran vuonna 1965 1, se on saavuttanut laajan käytön anestesia-, rauhoittava- ja kipulääkkeenä. 2 On olemassa näyttöä siitä, että ketamiinilla saattaa olla myös masennuslääkkeitä. 3 Anestesiaannoksilla ketamiini tuottaa dissosiatiivisen anestesian, jolla on vähäisiä hengitys- tai verenkiertoa lamaavia vaikutuksia. Siksi se on optimaalinen nukutusaine esim. hemodynaamisilla potilailla tai kun minimaalinen hengityslama on toivottavaa anestesian induktion aikana, esim. ensiapuhoidossa. 2 Tästä huolimatta haitalliset psykomimeettiset vaikutukset, kuten hallusinaatiot ja alun perin havaitut vaikutukset kallonsisäiseen paineeseen (ICP), ovat rajoittaneet ketamiinin käyttöä ilman lisäsedatiota tai potilailla, joilla on neurologisia vaurioita. 4 Kasvava näyttö tukee kuitenkin käsitystä, että - kontrolloidun ventilaation aikana - ketamiinia voidaan käyttää turvallisesti potilailla, joilla on neurotrauma 5 ja että haitalliset psykometriset sivuvaikutukset ovat vähemmän ilmeisiä S(+)-enantiomeerillä. 6,7

Molemmat ketamiinin kiraaliset muodot moduloivat nosiseptiota pääasiassa estämällä N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptorin aktivaatiota. 8 Analgeettinen vaikutus liittyy myös signaloinnin modulointiin typpioksidin (NO) syntaasin 4,9, monoamiinin 10,11 ja muskariinin 12 neurotransmission sekä µ-, δ- ja κ-opaattireseptoriagonismin 13 kautta.

S(+)-ketamiinilla on havaittu olevan analgeettinen vaikutus kahdesta neljään kertaa raseemisen ketamiinin 17 tai R(-)-isomeerin 18 yksinään. Vaikka havainnot ei-toivotuista psykometrisista vaikutuksista S(+)-enantiomeerin ja raseemisen ketamiinin ekvianalgeettisilla annoksilla puoltavat S(+)-ketamiinia 6,7 ​​tai kiistanalaista 17,18, näyttää siltä, ​​että parempi teho 17 ja lyhyempi kesto S(+)-ketamiinin vaikutuksen 19 ansiosta annostelu ja titraus on helpompaa.

Ketamiinia on annettu suonensisäisesti, lihaksensisäisesti, ihonalaisesti, peräsuolen kautta, suun kautta, ihon läpi, nenänsisäisesti, sublingvaalisesti, transmukosaalisesti, epiduraalisesti, intratekaalisesti ja nivelensisäisesti. 20-30 Laskimonsisäisen annon jälkeen biologinen hyötyosuus on 90 % ja anestesiavaikutuksen huippu havaitaan 1-5 minuutissa. 2 Parenteraalinen anto johtaa tehokkaampaan analgesiaan, koska maksassa vältytään ensikierron metabolialta vähemmän tehokkaaksi norketamiiniksi, mutta toisaalta suun kautta antaminen voi johtaa vähemmän psykometrisiin sivuvaikutuksiin, koska norketamiinilla ei ole hallusinogeenisiä ominaisuuksia. 2 Inhaloitavan ketamiinin farmakokineettisiä ominaisuuksia ei ole virallisesti tutkittu, mutta yksi tutkijoistamme on testannut itsellään sumutettua ketamiinia toistuvin tuskallisen ärsykkeen ja seurannan avulla. Tämän kokeen perusteella analgeettisen vaikutuksen arvioidaan alkavan karkeasti 3 minuutissa.

Ketamiini metaboloituu maksassa sytokromi (CYP2B6, CYP3A4 ja CYP2C9) -entsyymireittejä pitkin. 14,15 Ketamiinin aktiivisen metaboliitin – norketamiinin – teho on noin kolmannes ketamiinin tehosta. Ketamiinimetaboliitit erittyvät munuaisten kautta eliminaation puoliintumisajan ollessa noin 2-3 tuntia. 16

Ketamiinia on käytetty menestyksekkäästi akuutin kivun hoitoon intranasaalisessa muodossa. Tutkimukset esisairaalalla ja ensiapuosastolla ovat tulleet siihen tulokseen, että nenän kautta annettava ketamiini tarjoaa nopean ja tehokkaan kivunlievityksen. Ketamiini oli hyvin siedetty näissä tutkimuksissa, sivuvaikutukset olivat ohimeneviä eivätkä vaatineet hoitoa. 36,37 Tulokset ovat lupaavia, mutta nenäannostelussa on myös vaikeuksia. Nenänsisäinen anto ärsyttää nenän limakalvoja ja aiheuttaa epämukavuutta. Liiallinen limantuotanto, nenäverenvuoto tai nenän limakalvon tuhoutuminen heikentävät intranasaalisesti annetun lääkkeen tehoa. Antaminen sumutetussa, inhaloitavassa muodossa voisi tarjota ilman näitä ongelmia, mutta samalla edulla kuin intranasaalisessa antamisessa.

Varhain ketamiinilla on havaittu olevan keuhkoputkia laajentavia vaikutuksia. 32 Ketamiini lisää keuhkojen myöntymistä, vähentää hengitysteiden vastusta ja bronkospasmia todennäköisimmin lisäämällä katekoliamiinin vapautumista, mikä lisää ß2-adrenergistä stimulaatiota ja lisäksi estämällä vagusstimulaatiota. 32,33

Inhaloitavaa sumutettua ketamiinia on tutkittu kokeellisessa eläinmallissa allergeenin aiheuttaman hengitysteiden yliherkkyyden ja tulehduksen hoitoon. 34 Tässä tutkimuksessa alveolaarisen ketamiinin havaittiin estävän allergeenivälitteistä hengitysteiden ylireaktiivisuutta ja hengitysteiden tulehdusta. Eräässä toisessa kokeellisessa tutkimuksessa S(+)-ketamiinin käyttö nukutettujen rottien nesteeseen tiputettuihin keuhkoihin vähensi alveolaarisen nesteen puhdistumaa vähentämällä amiloridille herkkää transepiteliaalista Na+-kuljetusta. 35

Tällä hetkellä ei ole ihmisillä tehtyjä tutkimuksia ketamiinin käytöstä kipulääkkeenä sumutetussa, inhaloitavassa muodossa.

Tavoitteet

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tarkoituksena on arvioida, onko sumuttetulla S(+)-ketamiinilla potentiaalia analgeettisena aineena, joka ohittaa ensikierron aineenvaihdunnan ja ilman suonensisäistä pääsyä. Toissijaisena tavoitteena on arvioida sumutetun S-ketamiinin aikaansaaman analgesian kestoa. Kolmanneksi tavoitteena on arvioida, vähentääkö inhaloitava sumutettu ketamiini pelastuskipulääkkeen tarvetta PACU-hoidon aikana.

Hypoteesimme on, että hengitetty ketamiini lievittää kipua, mikä havaitaan matalampina numeerisina arvosana-asteikon (NRS) arvoina ketamiinin annon jälkeen.

materiaali ja metodit

Aiheet

Koehenkilöt rekrytoidaan potilaiden joukosta, jotka tulevat kirurgiseen toimenpiteeseen (ortopedinen, maha-suolikanavan, plastiikka- tai urologinen kirurgia) ja tarvitsevat lisätarkkailua postoperatiivisessa hoitoyksikössä (PACU).

Laskeltiin, että 8 koehenkilön otoskoko ryhmää kohden vaadittaisiin 80 %:n tilastollisen tehon saavuttamiseksi ja 3 yksikön eron havaitsemiseksi NRS-arvoissa keskihajonnan ollessa 2 yksikköä ja tyypin I virheen ollessa 5 %. Mahdollisiin keskeyttämiseen varautumiseksi rekrytoidaan yhteensä 20 henkilöä (10 kustakin ryhmästä).

Sisällyttämiskriteerit

• Uros
• 18-65 vuotta
• PACU-hoito yleisanestesian jälkeen

Poissulkemiskriteerit

• Nainen
• astma
• krooninen keuhkoahtaumatauti
• diabetes mellitus
• epästabiili angina pectoris
• korkea kallonsisäinen paine
• kohonnut silmänpaine
• neurokirurgia
• epiduraali- tai spinaalikivut
• pitkäaikainen kiputila historiassa
• huono yhteistyö

Tutkimusmenetelmät

Tutkimus suoritetaan kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa crossover-tutkimuksessa. Crossover-malli valitaan häiritsevien tekijöiden esiintymisen vähentämiseksi.

Kun potilaat saapuvat PACU:lle, seuranta aloitetaan. Non-invasiivista verenpainetta (NIBP), veren happisaturaatiota (SpO2), 3-kytkentäistä elektrokardiogrammia (EKG), hengitystiheyttä ja Glasgow'n koomaasteikkoa (GCS) seurataan ja tallennetaan 3 minuutin välein koko protokollan ajan, muutoin 15 minuutin välein. . Koehenkilöitä tarkkaillaan muutosten varalta neuropsykologisessa tilassa, mukaan lukien käyttäytyminen, aistihavainnot ja pupillien tila. Myös hengitysmalleja ja syljeneritystä havaitaan. Uloshengityshuippuvirtaus (PEF) mitataan ennen tutkimuslääkkeille altistumista ja 5 minuutin sisällä sen jälkeen.

Potilaat saavat joko sumutettua lumelääkettä (ts. suolaliuosta) tai ketamiinia (Ketanest-S), kun ne vaativat kivunlievitystä PACU:ssa. Ketamiinin annostus on 1 mg/kg 36. Potilaat satunnaistetaan kahteen ryhmään siten, että toisen ryhmän ensimmäinen inhalaatio sisältää ketamiinia ja toinen inhalaatio lumelääkettä ja päinvastaisessa järjestyksessä. Koehenkilöt tai tutkijat eivät tiedä, missä järjestyksessä valmisteet annetaan. Tutkimukseen osallistumaton henkilö valmistaa lääkkeet etukäteen ja merkitsee ne A:lla tai B:llä. Valmisteiden järjestys määritetään käyttämällä peräkkäin numeroituja, suljettuja läpinäkymättömiä kirjekuoria, jotka sisältävät valmisteiden antojärjestyksen (joko A B tai B A). Kirjekuori avataan, kun potilas saapuu PACU:lle.

Inhalaatiot annetaan peräkkäin, kun potilas pyytää kipulääkettä. Koehenkilöt saavat yhteensä kaksi inhalaatiota. Inhalaatioiden välinen aika mitataan, jotta saadaan selville, kestääkö S-ketamiinin jälkeinen analgesia pidempään kuin lumelääkkeen jälkeen. Toinen inhalaatio toimii pelastuslääkkeenä ensimmäisen inhalaation jälkeen, ja se voidaan annostella kolmen minuutin kuluttua ensimmäisestä inhalaatiosta, jos kivun merkittävää vähenemistä ei saavuteta NRS-asteikolla (>3 pistettä). Toisen sisäänhengityksen jälkeen potilaan kipua hoidetaan kliinisen tarpeen mukaan ja potilaasta vastaavan anestesialääkärin suunnittelemaa protokollaa noudattaen. Sairaalassamme käytetään suonensisäisesti oksikodonia 1-4mg tarvittaessa.

Ennen jokaista lääkkeen antoa ja sen jälkeen kivun voimakkuus arvioidaan käyttämällä numeerista arviointiasteikkoa (NRS) 0-10 (0 = ei kipua, 10 = pahin kuviteltavissa oleva kipu). Spontaanien postoperatiivisen kivun arvioinnin lisäksi kipua indusoidaan neulanpistotestillä. Neulanpistokoe suoritetaan pitämällä tutkittavan käsivartta terävällä puisella hammastikulla. Lääkkeen annon jälkeen pistelyä jatketaan jatkuvasti arvioimalla kivun voimakkuutta, kunnes NRS-arvot ovat samalla tasolla kuin lähtötasolla. Analgesian keston arvioimiseksi mitataan aika alusta alkaen siihen hetkeen, jolloin NRS-perusarvo saavutetaan.

Haitalliset vaikutukset arvioidaan käyttämällä Side Effects Rating Scale for Dissosiatiivisia anesteettisia aineita (SERSDA). Potilaisiin otetaan yhteyttä 24 tunnin kuluttua tutkimuksen päättymisestä ja heiltä kysytään SERSDA:n avulla mahdollisista haittavaikutuksista ja niiden vakavuusasteesta. Sivuvaikutuksia ovat väsymys, huimaus, pahoinvointi, päänsärky, epätodellisuuden tunne, kuulon ja näön muutokset, mielialan muutokset, yleistynyt epämukavuus ja hallusinaatiot. Sivuvaikutusten vakavuus on arvioitu asteikolla 0-4 (0 = ei muutosta, 4 = erittäin kiusallista).

Tietojen analysointi

Tilastolliseen analyysiin käytetään SPSS-ohjelmaa. Analyysissä käytetään ei-parametrisia testejä. P-arvot < 0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseviksi.

Eettiset näkökohdat

Hyvän kliinisen käytännön ohjeita noudatetaan 38. Tutkimus suoritetaan vapaaehtoisilla kontrolloidussa PACU-ympäristössä. Osallistumiseen vaaditaan kirjallinen, tietoinen suostumus. Tutkimusprotokollasta vetäytyminen on sallittua milloin tahansa, jos kyseessä on käytetty hoitoanalyysi, eikä se vaikuta potilaan hoitoon sairaalassa. Tutkimusta seurataan.

Osallistujia ei vahingoiteta tutkimuksessa. Tutkimustavoitteiden saavuttamiseksi tarvittavia kivuliaita ärsykkeitä käytetään ja suoritetaan rutiininomaisesti minimaalisella intensiteetillä: NIBP leikkauksen aikana viiden minuutin välein ja PACU:ssa 15 minuutin välein, neulanpisto, kun arvioidaan postoperatiivisen analgeettisen hoidon tasoa. Mahdolliset riskit minimoidaan seuraamalla koehenkilöitä tarkasti koko tutkimuksen ajan. PACU:n henkilökunta on valmis, jos haittavaikutuksia ilmenee.

Kaikki tässä tutkimuksessa kerätyt tiedot käsitellään luottamuksellisesti ja analysoidaan ryhmätasolla. Tunnusnumero (ID) annetaan ja osallistujien nimet poistetaan anonymiteetin varmistamiseksi. Vain tutkimusryhmän jäsenillä on pääsy osallistujien henkilötietoihin. Kaikki tiedot säilytetään lukitussa, tulenkestävässä kaapissa. Vain tutkijoilla on pääsy tietoihin ja tutkimuskoodiin.

Toteutus

Aikataulu

Oppiaineiden rekrytointi alkaa heti eettisten ja Lääkelaitoksen (FIMEA) prosessien valmistuttua, tavoitteena alkusyksystä 2014. Kaikki tiedot kerätään ja analysoidaan vuoteen 2017 mennessä.

Budjetti

Rahoitusta haetaan FinnHEMS:ltä (Finnish Helicopter Emergency Medicine Service).

Työn jakautuminen

Tämän tutkimuksen tulokset julkaistaan ​​kansainvälisessä lehdessä ja osana Suvi-Maria Seppäsen väitöskirjaa.