S(+)-kétamine inhalée par nébulisation pour l'analgésie postopératoire

Introduction

Depuis sa première description en 1965 1, la kétamine dérivée de la phencyclidine [(RS)-2-(2-chlorophényl)-2-(méthylamino)cyclohexanone] a été largement utilisée comme anesthésique, sédatif et analgésique. 2 Il existe certaines preuves que la kétamine pourrait également avoir des effets antidépresseurs. 3 Aux doses anesthésiques, la kétamine produit une anesthésie dissociative avec de faibles effets dépressifs respiratoires ou circulatoires. C'est donc l'anesthésique optimal, par ex. chez les patients hémodynamiquement compromis ou lorsqu'une dépression respiratoire minimale est souhaitable pendant l'induction de l'anesthésie, par ex. en soins d'urgence. 2 Malgré cela, les effets psychomimétiques indésirables tels que les hallucinations et les effets initialement observés sur la pression intracrânienne (PIC) ont limité l'utilisation de la kétamine sans sédation supplémentaire ou chez les patients présentant des lésions neurologiques. 4 De plus en plus de preuves, cependant, soutiennent la notion que - pendant la ventilation contrôlée - la kétamine peut être utilisée en toute sécurité chez les patients souffrant de traumatismes neurologiques 5 et que les effets secondaires psychométriques indésirables sont moins prononcés avec l'énantiomère S(+). 6,7

Les deux formes chirales de la kétamine modulent la nociception principalement via l'inhibition de l'activation des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA). 8 L'effet analgésique est également lié à la modulation de la signalisation via l'inhibition de l'oxyde nitrique (NO) synthase 4,9, la neurotransmission monoamine 10,11 et muscarinique 12, et l'agonisme des récepteurs opiacés µ, δ et κ 13.

Il a été observé que la S(+)-kétamine exerce un effet analgésique deux à quatre fois supérieur à celui de la kétamine racémique 17 ou de l'isomère R(-)-18 seul. Bien que les observations concernant les effets psychométriques indésirables avec des dosages équianalgiques de l'énantiomère S(+) et de la kétamine racémique soient en faveur de la S(+)-kétamine 6,7 ou controversées 17,18, il semblerait que la puissance supérieure 17 et la durée plus courte de l'effet 19 de la S(+)-kétamine permet de faciliter le dosage et la titration.

La kétamine a été administrée par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, rectale, orale, transdermique, intranasale, sublinguale, transmuqueuse, épidurale, intrathécale et intra-articulaire. 20-30 Après administration intraveineuse, la biodisponibilité est de 90 % et l'effet anesthésique maximal est observé en 1 à 5 minutes. 2 L'administration parentérale entraîne une analgésie plus efficace en évitant le métabolisme de premier passage dans le foie vers la norkétamine moins puissante, mais, d'autre part, l'administration orale peut entraîner moins d'effets secondaires psychométriques car la norkétamine n'exerce pas de propriétés hallucinogènes. 2 Les propriétés pharmacocinétiques de la kétamine inhalée n'ont pas été étudiées officiellement, mais l'un de nos chercheurs a testé la kétamine nébulisée sur lui-même avec des stimuli douloureux répétés et une surveillance appliquée. Sur la base de cette expérience, on estime approximativement que l'effet analgésique commence en 3 minutes.

La kétamine est métabolisée dans le foie via les voies enzymatiques du cytochrome (CYP2B6, CYP3A4 et CYP2C9). 14,15 Un métabolite actif de la kétamine - la norkétamine - possède une puissance d'environ un tiers de celle de la kétamine. Les métabolites de la kétamine sont excrétés par les reins avec une demi-vie d'élimination d'environ 2 à 3 heures. 16

La kétamine a été utilisée avec succès pour traiter la douleur aiguë sous forme intranasale. Des études en milieu préhospitalier et aux urgences ont conclu que la kétamine administrée par voie nasale procure un soulagement rapide et efficace de la douleur. La kétamine a été bien tolérée dans ces études, les effets secondaires étaient transitoires et n'ont pas nécessité de traitement. 36,37 Les résultats sont prometteurs, mais l'administration nasale a aussi ses difficultés. L'administration intranasale irrite la muqueuse nasale et provoque une gêne. Une production excessive de mucus, des saignements de nez ou la destruction de la muqueuse nasale réduisent l'efficacité d'un médicament administré par voie intranasale. L'administration sous forme nébulisée, inhalée pourrait fournir sans ces problèmes mais avec les mêmes avantages que dans l'administration intranasale.

Très tôt, on a observé que la kétamine possédait des effets bronchodilatateurs. 32 La kétamine augmente la compliance pulmonaire, diminue la résistance des voies respiratoires et le bronchospasme très probablement en augmentant la libération de catécholamines, augmentant ainsi la stimulation ß2-adrénergique et en plus en inhibant la stimulation vagale. 32,33

La kétamine inhalée par nébulisation a été étudiée dans un modèle animal expérimental pour le traitement de l'hyperréactivité et de l'inflammation des voies respiratoires induites par les allergènes. 34 Dans cette étude, il a été observé que la kétamine alvéolaire supprimait l'hyperréactivité et l'inflammation des voies respiratoires induites par les allergènes. Dans une autre étude expérimentale, l'application de S(+)-kétamine dans les poumons instillés de liquide de rats anesthésiés a réduit la clairance du liquide alvéolaire en diminuant le transport transépithélial de Na+ sensible à l'amiloride. 35

Actuellement, il n'existe aucune étude humaine sur l'utilisation de la kétamine comme analgésique sous forme nébulisée et inhalée.

Objectifs

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer si la S(+)-kétamine nébulisée présente un potentiel en tant qu'analgésique contournant le métabolisme de premier passage et sans la nécessité d'un accès intraveineux. L'objectif secondaire est d'évaluer la durée de l'analgésie obtenue par la S-kétamine nébulisée. Troisièmement, l'objectif est d'évaluer si la kétamine inhalée par nébulisation diminue le besoin d'analgésie de secours pendant les soins en salle de réveil.

Notre hypothèse est que la kétamine inhalée procure un soulagement de la douleur, qui sera observé sous forme de valeurs inférieures sur l'échelle d'évaluation numérique (NRS) après l'administration de la kétamine.

matériel et méthodes

Sujets

Les sujets sont recrutés parmi les patients se présentant pour une intervention chirurgicale (chirurgie orthopédique, gastro-intestinale, plastique ou urologique) et nécessitant une observation complémentaire en unité de soins postopératoires (USPA).

Il a été calculé qu'une taille d'échantillon de 8 sujets par groupe serait nécessaire pour atteindre une puissance statistique de 80 % et détecter une différence de 3 unités dans les valeurs NRS avec un écart type de 2 unités et une erreur de type I de 5 %. Pour se préparer à d'éventuels abandons, un total de 20 sujets seront recrutés (10 dans chaque groupe).

Critère d'intégration

• Masculin
• 18-65 ans
• Soins en salle de réveil après anesthésie générale

Critère d'exclusion

• femelle
• asthme
• bronchopneumopathie chronique obstructive
• diabète sucré
• angine de poitrine instable
• pression intracrânienne élevée
• pression intraoculaire élevée
• neurochirurgie
• analgésie péridurale ou rachidienne
• antécédents d'état douloureux à long terme
• mauvaise coopération

Méthodes de recherche

L'étude sera menée sous la forme d'un essai croisé en double aveugle contrôlé par placebo. Une conception croisée est choisie afin de réduire l'incidence des facteurs de confusion.

À l'arrivée des patients à la PACU, la surveillance sera commencée. La pression artérielle non invasive (NIBP), la saturation en oxygène du sang (SpO2), l'électrocardiogramme à 3 dérivations (ECG), la fréquence respiratoire et l'échelle de coma de Glasgow (GCS) seront surveillés et enregistrés à des intervalles de 3 minutes tout au long du protocole, sinon toutes les 15 minutes . Les sujets seront observés pour des changements dans l'état neuropsychologique, y compris le comportement, la perception sensorielle et l'état pupillaire. Les schémas respiratoires et la salivation seront également observés. Le débit expiratoire maximal (PEF) sera mesuré avant et dans les 5 minutes suivant l'exposition aux médicaments à l'étude.

Les patients recevront soit un placebo nébulisé (c.-à-d. solution saline) ou la kétamine (Ketanest-S) lorsqu'ils nécessitent un soulagement de la douleur dans la salle de réveil. La dose de kétamine est de 1 mg/kg 36. Les patients seront randomisés en deux groupes afin que la première inhalation de l'autre groupe contienne de la kétamine et la deuxième inhalation du placebo et dans l'ordre inverse. Ni les sujets ni les chercheurs ne savent dans quel ordre les préparations sont administrées. Une personne non impliquée dans l'étude préparera les médicaments à l'avance et les étiquetera avec A ou B. L'ordre des préparations sera déterminé à l'aide d'enveloppes opaques scellées numérotées séquentiellement contenant l'ordre dans lequel les préparations sont données (soit A B ou B A). L'enveloppe sera ouverte une fois que le patient arrivera à la PACU.

Les inhalations seront administrées séquentiellement lorsque le patient demandera des analgésiques. Les sujets recevront deux inhalations au total. Le temps entre les inhalations sera mesuré afin de savoir si l'analgésie après la S-kétamine dure plus longtemps qu'après le placebo. La deuxième inhalation sert de médicament de secours après la première inhalation et peut être dosée trois minutes après la première inhalation si aucune réduction significative de la douleur n'est obtenue sur l'échelle NRS (> 3 points). Après la deuxième inhalation, la douleur du patient est traitée selon les besoins cliniques et selon le protocole conçu par l'anesthésiste responsable du patient. Dans notre hôpital, l'oxycodone iv 1-4 mg est utilisée si nécessaire.

Avant et après chaque administration de médicament, l'intensité de la douleur sera évaluée à l'aide d'une échelle d'évaluation numérique (NRS) de 0 à 10 (0 = pas de douleur, 10 = pire douleur imaginable). Outre l'évaluation de la douleur postopératoire spontanée, la douleur sera induite par un test de piqûre d'épingle. Le test Pinprick est effectué en collant le bras du sujet avec un cure-dent en bois pointu. Après l'administration du médicament, la piqûre sera effectuée en évaluant en continu l'intensité de la douleur, jusqu'à ce que les valeurs NRS soient au même niveau que dans la ligne de base. Le temps entre le début et le moment où la valeur NRS de base est atteinte sera mesuré pour estimer la durée de l'analgésie.

Les effets indésirables seront évalués à l'aide de l'échelle d'évaluation des effets secondaires des anesthésiques dissociatifs (SERSDA). Les patients seront contactés 24 heures après la fin de l'étude et interrogés sur les éventuels effets indésirables et leur gravité à l'aide de SERSDA. Les effets secondaires comprennent la fatigue, les étourdissements, les nausées, les maux de tête, le sentiment d'irréalité, les modifications de l'ouïe et de la vision, les changements d'humeur, l'inconfort généralisé et les hallucinations. La gravité des effets secondaires est évaluée sur une échelle de 0 à 4 (0 = pas de changement, 4 = très gênant).

L'analyse des données

Le programme SPSS sera utilisé pour l'analyse statistique. Des tests non paramétriques seront appliqués dans l'analyse. Les valeurs P < 0,05 seront considérées comme statistiquement significatives.

Considérations éthiques

Les directives de bonnes pratiques cliniques seront suivies 38. L'étude est menée chez des volontaires dans un cadre de PACU contrôlé. Un consentement écrit et éclairé est requis pour participer. Le retrait du protocole d'étude est autorisé à tout moment avec l'intention de traiter l'analyse appliquée et cela n'affectera pas le traitement du patient à l'hôpital. L'étude sera surveillée.

Les participants ne seront pas lésés dans l'étude. L'intensité minimale des stimuli douloureux nécessaires à l'obtention des objectifs de l'étude sera utilisée et réalisée en routine : la PNI pendant la chirurgie toutes les cinq minutes et en salle de réveil toutes les 15 minutes, la piqûre d'épingle lors de l'évaluation du niveau de traitement antalgique postopératoire. Les risques potentiels seront minimisés en surveillant étroitement les sujets pendant toute la durée de l'étude. Le personnel de la PACU est préparé en cas d'effets indésirables.

Toutes les données recueillies dans cette étude seront traitées de manière confidentielle et analysées au niveau du groupe. Un numéro d'identification (ID) sera attribué et les noms des participants seront supprimés pour garantir l'anonymat. Seuls les membres du groupe de recherche auront accès aux informations d'identité des participants. Toutes les données seront stockées dans une armoire verrouillée et ignifuge. Seuls les chercheurs auront accès aux données et au code de l'étude.

Mise en œuvre

Calendrier

Le recrutement des sujets de l'étude commencera dès que les processus éthiques et de l'Agence nationale du médicament (FIMEA) seront terminés, visant le début de l'automne 2014. Toutes les données seront collectées et analysées d'ici 2017.

Budget

Le financement sera appliqué par FinnHEMS (Finnish Helicopter Emergency Medicine Service).

Répartition du travail

Les résultats de cette étude seront publiés dans une revue internationale et dans le cadre de la thèse de doctorat de Suvi-Maria Seppänen.