S(+)-ketamina nebulizzata per via inalatoria per l'analgesia postoperatoria

introduzione

Da quando è stato descritto per la prima volta nel 1965 1, il derivato della fenciclidina ketamina [(RS)-2-(2-clorofenil)-2-(metilammino)cicloesanone] ha ottenuto un uso diffuso come anestetico, sedativo e analgesico. 2 Ci sono alcune prove che la ketamina potrebbe possedere anche effetti antidepressivi. 3 A dosaggi anestetici, la ketamina produce anestesia dissociativa con bassi effetti depressivi respiratori o circolatori. Pertanto è l'anestetico ottimale, ad es. in pazienti emodinamicamente compromessi o quando è desiderabile una depressione respiratoria minima durante l'induzione dell'anestesia, ad es. nelle cure di emergenza. 2 Nonostante ciò, gli effetti psicomimetici avversi come le allucinazioni e gli effetti inizialmente osservati sulla pressione intracranica (ICP) hanno limitato l'uso della ketamina senza sedazione aggiuntiva o nei pazienti con danno neurologico. 4 Prove crescenti, tuttavia, supportano l'idea che - durante la ventilazione controllata - la ketamina può essere tranquillamente utilizzata nei pazienti con neurotrauma 5 e che gli effetti collaterali psicometrici avversi sono meno pronunciati con l'enantiomero S(+). 6,7

Entrambe le forme chirali di ketamina modulano la nocicezione principalmente attraverso l'inibizione dell'attivazione del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA). 8 L'effetto analgesico è anche correlato alla modulazione della segnalazione tramite l'inibizione dell'ossido nitrico (NO) sintasi 4,9, la neurotrasmissione delle monoamine 10,11 e muscarinica 12 e l'agonismo dei recettori µ-, δ- e κ-oppiacei 13.

È stato osservato che la S (+)-ketamina esercita un effetto analgesico da due a quattro volte quello della ketamina racemica 17 o dell'isomero R (-) 18 da solo. Sebbene le osservazioni relative agli effetti psicometrici indesiderati con dosaggi equianalgetici dell'enantiomero S(+) e della ketamina racemica siano a favore della S(+)-ketamina 6,7 ​​o controversa 17,18, sembrerebbe che la potenza superiore 17 e la minore durata dell'effetto 19 della S (+)-ketamina consente un dosaggio e una titolazione più facili.

La ketamina è stata somministrata per via endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, rettale, orale, transdermica, intranasale, sublinguale, transmucosa, epidurale, intratecale e intrarticolare. 20-30 Dopo la somministrazione endovenosa, la biodisponibilità è del 90% e l'effetto anestetico di picco si osserva in 1-5 minuti. 2 La somministrazione parenterale risulta in un'analgesia più efficace a causa dell'evitamento del metabolismo di primo passaggio nel fegato alla meno potente norketamina, ma, d'altra parte, la somministrazione orale può determinare minori effetti collaterali psicometrici in quanto la norketamina non esercita proprietà allucinogene. 2 Le proprietà farmacocinetiche della ketamina inalata non sono state studiate ufficialmente, ma uno dei nostri ricercatori ha testato su se stesso la ketamina nebulizzata con ripetuti stimoli dolorosi e monitoraggio applicato. Sulla base di questo esperimento, si stima approssimativamente che l'effetto analgesico inizi in 3 minuti.

La ketamina viene metabolizzata nel fegato attraverso le vie enzimatiche del citocromo (CYP2B6, CYP3A4 e CYP2C9). 14,15 Un metabolita attivo della ketamina - norketamina - possiede la potenza di circa un terzo di quella della ketamina. I metaboliti della ketamina sono escreti per via renale con un'emivita di eliminazione di circa 2-3 ore. 16

La ketamina è stata utilizzata con successo per trattare il dolore acuto in forma intranasale. Gli studi in ambito preospedaliero e di pronto soccorso hanno concluso che la ketamina somministrata per via nasale fornisce un sollievo dal dolore rapido ed efficace. La ketamina è stata ben tollerata in questi studi, gli effetti collaterali sono stati transitori e non hanno richiesto alcun trattamento. 36,37 I risultati sono promettenti, ma anche la somministrazione nasale ha le sue difficoltà. La somministrazione intranasale irrita la mucosa nasale e provoca disagio. L'eccessiva produzione di muco, il sangue dal naso o la distruzione della mucosa nasale riducono l'efficacia di un farmaco somministrato per via intranasale. La somministrazione in forma nebulizzata e inalatoria potrebbe fornire senza questi problemi ma con gli stessi vantaggi della somministrazione intranasale.

All'inizio, è stato osservato che la ketamina possiede effetti broncodilatatori. 32 La ketamina aumenta la compliance polmonare, diminuisce la resistenza delle vie aeree e il broncospasmo molto probabilmente aumentando il rilascio di catecolamine, aumentando così la stimolazione ß2-adrenergica e inoltre inibendo la stimolazione vagale. 32,33

La ketamina nebulizzata per via inalatoria è stata studiata in un modello animale sperimentale per il trattamento dell'iperreattività e dell'infiammazione delle vie aeree indotte da allergeni. 34 In quello studio è stato osservato che la ketamina alveolare sopprime l'iperreattività e l'infiammazione delle vie aeree mediate da allergeni. In un altro studio sperimentale, l'applicazione di S(+)-ketamina nei polmoni instillati di fluido di ratti anestetizzati ha ridotto la clearance del fluido alveolare diminuendo il trasporto transepiteliale di Na+ sensibile all'amiloride. 35

Attualmente non ci sono studi sull'uomo sull'uso della ketamina come analgesico nella forma nebulizzata, inalata.

Obiettivi

Lo scopo principale di questo studio è valutare se la S (+) -ketamina nebulizzata abbia un potenziale come analgesico bypassando il metabolismo di primo passaggio e senza la necessità di un accesso endovenoso. Scopo secondario è valutare la durata dell'analgesia ottenuta dalla S-ketamina nebulizzata. In terzo luogo, l'obiettivo è valutare se la ketamina nebulizzata per via inalatoria riduca la necessità di analgesia di soccorso durante l'assistenza in PACU.

La nostra ipotesi è che la ketamina inalata fornisca sollievo dal dolore, che sarà osservato come valori inferiori della scala di valutazione numerica (NRS) dopo la somministrazione di ketamina.

materiale e metodi

Soggetti

I soggetti vengono reclutati tra i pazienti che arrivano per un intervento chirurgico (chirurgia ortopedica, gastrointestinale, plastica o urologica) e che necessitano di ulteriore osservazione in unità di cura postoperatoria (PACU).

È stato calcolato che sarebbe necessaria una dimensione del campione di 8 soggetti per gruppo per ottenere una potenza statistica dell'80% e rilevare una differenza di 3 unità nei valori NRS con deviazione standard di 2 unità e errore di tipo I del 5%. Per prepararsi a eventuali abbandoni, verranno reclutati in totale 20 soggetti (10 in ciascun gruppo).

Criterio di inclusione

• maschio
• 18-65 anni
• Assistenza PACU dopo l'anestesia generale

Criteri di esclusione

• femmina
• asma
• broncopneumopatia cronica ostruttiva
• diabete mellito
• angina pectoris instabile
• alta pressione intracranica
• pressione intraoculare elevata
• neurochirurgia
• analgesia epidurale o spinale
• storia di stato di dolore a lungo termine
• scarsa collaborazione

Metodi di ricerca

Lo studio sarà condotto come uno studio crossover in doppio cieco controllato con placebo. Viene scelto un design crossover per ridurre l'incidenza di fattori confondenti.

Quando i pazienti arrivano al PACU, verrà avviato il monitoraggio. La pressione sanguigna non invasiva (NIBP), la saturazione di ossigeno nel sangue (SpO2), l'elettrocardiogramma a 3 derivazioni (ECG), la frequenza respiratoria e la scala del coma di Glasgow (GCS) saranno monitorati e registrati a intervalli di 3 minuti durante tutto il protocollo, altrimenti ogni 15 minuti . I soggetti saranno osservati per i cambiamenti nello stato neuropsicologico inclusi comportamento, percezione sensoriale e stato pupillare. Saranno osservati anche modelli respiratori e salivazione. Il flusso espiratorio di picco (PEF) verrà misurato prima ed entro 5 minuti dall'esposizione ai farmaci oggetto dello studio.

I pazienti riceveranno un placebo nebulizzato (ad es. soluzione fisiologica) o ketamina (Ketanest-S) quando richiedono la riduzione del dolore nel PACU. Il dosaggio della ketamina è di 1 mg/kg 36. I pazienti saranno randomizzati in due gruppi in modo che la prima inalazione dell'altro gruppo contenga ketamina e la seconda inalazione placebo e nell'ordine opposto. Né i soggetti né i ricercatori sanno in quale ordine vengono somministrati i preparati. Una persona non coinvolta nello studio preparerà i farmaci in anticipo e li etichetterà con A o B. L'ordine delle preparazioni sarà determinato utilizzando buste opache sigillate numerate in sequenza contenenti l'ordine in cui vengono fornite le preparazioni (A B o B A). La busta verrà aperta una volta che il paziente arriva al PACU.

Le inalazioni verranno somministrate in sequenza quando il paziente richiede antidolorifici. I soggetti riceveranno due inalazioni in totale. Verrà misurato il tempo tra le inalazioni per scoprire se l'analgesia dopo S-ketamina dura per un periodo di tempo più lungo rispetto a dopo placebo. La seconda inalazione funge da farmaco di salvataggio dopo la prima inalazione e può essere somministrata dopo tre minuti dalla prima inalazione se non si ottiene una significativa riduzione del dolore nella scala NRS (> 3 punti). Dopo la seconda inalazione, il dolore del paziente viene trattato secondo le esigenze cliniche e seguendo il protocollo studiato dall'anestesista responsabile del paziente. Nel nostro ospedale viene utilizzato ossicodone iv 1-4 mg se adatto.

Prima e dopo ogni somministrazione di farmaci l'intensità del dolore sarà valutata utilizzando una scala di valutazione numerica (NRS) da 0 a 10 (0 = nessun dolore, 10 = peggior dolore immaginabile). Oltre a valutare il dolore postoperatorio spontaneo, il dolore sarà indotto con il test del pinprick. Il test della puntura di spillo viene eseguito attaccando il braccio del soggetto con uno stuzzicadenti di legno affilato. Dopo la somministrazione del farmaco, la puntura sarà continuata a valutare continuamente l'intensità del dolore, fino a quando i valori NRS non saranno allo stesso livello del basale. Il tempo dall'inizio al momento in cui viene raggiunto il valore NRS di base sarà misurato per stimare la durata dell'analgesia.

Gli effetti avversi saranno valutati utilizzando la scala di valutazione degli effetti collaterali per gli anestetici dissociativi (SERSDA). I pazienti verranno contattati 24 ore dopo aver completato lo studio e interrogati sui possibili effetti avversi e sulla loro gravità utilizzando SERSDA. Gli effetti collaterali includono affaticamento, vertigini, nausea, mal di testa, sensazione di irrealtà, alterazioni dell'udito e della vista, cambiamento dell'umore, disagio generalizzato e allucinazioni. La gravità degli effetti collaterali è valutata su una scala da 0 a 4 (0 = nessun cambiamento, 4 = molto fastidioso).

Analisi dei dati

Il programma SPSS verrà utilizzato per l'analisi statistica. Nell'analisi verranno applicati test non parametrici. P-value < 0,05 saranno considerati statisticamente significativi.

Considerazioni etiche

Saranno seguite le linee guida di buona pratica clinica 38. Lo studio è condotto su volontari in un ambiente PACU controllato. Per la partecipazione è necessario un consenso informato scritto. Il ritiro dal protocollo di studio è consentito in qualsiasi momento con l'intenzione di trattare l'analisi applicata e non influirà sul trattamento del paziente in ospedale. Lo studio sarà monitorato.

I partecipanti non saranno danneggiati nello studio. Verrà utilizzata l'intensità minima degli stimoli dolorosi necessari per ottenere gli obiettivi dello studio e vengono eseguiti di routine: il NIBP durante l'intervento chirurgico ogni cinque minuti e in PACU ogni 15 minuti, la puntura di spillo durante la valutazione del livello di trattamento analgesico postoperatorio. I potenziali rischi saranno ridotti al minimo monitorando attentamente i soggetti per l'intera durata dello studio. Il personale PACU è preparato nel caso in cui si verifichino effetti avversi.

Tutti i dati raccolti in questo studio saranno trattati con riservatezza e analizzati a livello di gruppo. Verrà assegnato un numero di identificazione (ID) e i nomi dei partecipanti saranno rimossi per garantire l'anonimato. Solo i membri del gruppo di ricerca avranno accesso alle informazioni sull'identità dei partecipanti. Tutti i dati saranno conservati in un armadio ignifugo chiuso a chiave. Solo i ricercatori avranno accesso ai dati e al codice dello studio.

Implementazione

Orario

Il reclutamento dei soggetti dello studio inizierà non appena i processi etici e dell'Agenzia Nazionale del Farmaco (FIMEA) saranno completati, con l'obiettivo di iniziare l'autunno 2014. Tutti i dati saranno raccolti e analizzati entro il 2017.

Bilancio

Il finanziamento sarà applicato da FinnHEMS (Finnish Helicopter Emergency Medicine Service).

Distribuzione del lavoro

I risultati di questo studio saranno pubblicati su una rivista internazionale e come parte della tesi di dottorato di Suvi-Maria Seppänen.