Inhaliertes vernebeltes S(+)-Ketamin zur postoperativen Analgesie

Einführung

Seit der Erstbeschreibung im Jahr 1965 1 hat das Phencyclidin-Derivat Ketamin [(RS)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexanon] eine weit verbreitete Verwendung als Anästhetikum, Sedativum und Analgetikum erlangt. 2 Es gibt Hinweise darauf, dass Ketamin auch antidepressive Wirkungen haben könnte. 3 In anästhetischen Dosierungen erzeugt Ketamin eine dissoziative Anästhesie mit geringen atem- oder kreislaufdepressiven Wirkungen. Daher ist es das optimale Anästhetikum z.B. bei hämodynamisch beeinträchtigten Patienten oder wenn eine minimale Atemdepression während der Narkoseeinleitung erwünscht ist, z. in der Notbetreuung. 2 Trotzdem haben nachteilige psychomimetische Wirkungen wie Halluzinationen und anfänglich beobachtete Wirkungen auf den intrakraniellen Druck (ICP) die Anwendung von Ketamin ohne zusätzliche Sedierung oder bei Patienten mit neurologischen Verletzungen eingeschränkt. 4 Zunehmende Beweise stützen jedoch die Vorstellung, dass Ketamin – während einer kontrollierten Beatmung – sicher bei Patienten mit Neurotrauma angewendet werden kann 5 und dass die nachteiligen psychometrischen Nebenwirkungen beim S(+)-Enantiomer weniger ausgeprägt sind. 6,7

Beide chiralen Formen von Ketamin modulieren die Nozizeption hauptsächlich über die Hemmung der N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoraktivierung. 8 Die analgetische Wirkung hängt auch mit der Modulation der Signalübertragung über die Stickoxid (NO)-Synthase-Hemmung 4,9, die Neurotransmission von Monoamin 10,11 und Muskarin 12 sowie den µ-, δ- und κ-Opiatrezeptor-Agonismus zusammen 13.

Es wurde beobachtet, dass S(+)-Ketamin eine zwei- bis viermal so starke analgetische Wirkung ausübt wie racemisches Ketamin 17 oder das R(-)-Isomer 18 allein. Obwohl Beobachtungen bezüglich unerwünschter psychometrischer Wirkungen bei äquianalgetischer Dosierung des S(+)-Enantiomers und racemischem Ketamin zugunsten von S(+)-Ketamin 6,7 oder umstritten 17,18 sind, scheint es, dass die überlegene Potenz 17 und kürzere Dauer Wirkung 19 des S(+)-Ketamins ermöglicht eine einfachere Dosierung und Titration.

Ketamin wurde auf intravenösem, intramuskulärem, subkutanem, rektalem, oralem, transdermalem, intranasalem, sublingualem, transmukosalem, epiduralem, intrathekalem und intraartikulärem Weg verabreicht. 20-30 Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit 90 % und die maximale anästhetische Wirkung wird nach 1 bis 5 Minuten beobachtet. 2 Die parenterale Verabreichung führt zu einer wirksameren Analgesie, da der First-Pass-Metabolismus in der Leber zum weniger wirksamen Norketamin vermieden wird, aber andererseits kann die orale Verabreichung zu weniger psychometrischen Nebenwirkungen führen, da Norketamin keine halluzinogenen Eigenschaften ausübt. 2 Die pharmakokinetischen Eigenschaften von inhaliertem Ketamin wurden nicht offiziell untersucht, aber einer unserer Forscher hat zerstäubtes Ketamin an sich selbst mit wiederholten schmerzhaften Reizen und Überwachung getestet. Basierend auf diesem Experiment wird grob geschätzt, dass die analgetische Wirkung in 3 Minuten einsetzt.

Ketamin wird in der Leber über Cytochrom (CYP2B6, CYP3A4 und CYP2C9)-Enzymwege metabolisiert. 14,15 Ein aktiver Metabolit von Ketamin – Norketamin – besitzt die Potenz von etwa einem Drittel der von Ketamin. Ketamin-Metaboliten werden mit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 2-3 Stunden renal ausgeschieden. 16

Ketamin wurde erfolgreich zur Behandlung akuter Schmerzen in intranasaler Form eingesetzt. Studien in präklinischen Einrichtungen und in der Notaufnahme haben ergeben, dass nasal verabreichtes Ketamin eine schnelle und wirksame Schmerzlinderung bietet. Ketamin wurde in diesen Studien gut vertragen, Nebenwirkungen waren vorübergehend und erforderten keine Behandlung. 36,37 Die Ergebnisse sind vielversprechend, aber auch die nasale Verabreichung hat ihre Schwierigkeiten. Die intranasale Verabreichung reizt die Nasenschleimhaut und verursacht Unbehagen. Übermäßige Schleimproduktion, Nasenbluten oder Zerstörung der Nasenschleimhaut verringern die Wirksamkeit eines intranasal verabreichten Arzneimittels. Die Verabreichung in zerstäubter, inhalierter Form könnte ohne diese Probleme, aber mit den gleichen Vorteilen wie bei der intranasalen Verabreichung erfolgen.

Schon früh wurde beobachtet, dass Ketamin bronchodilatatorische Wirkungen besitzt. 32 Ketamin erhöht die pulmonale Compliance, verringert den Atemwegswiderstand und den Bronchospasmus, höchstwahrscheinlich durch die Erhöhung der Katecholaminfreisetzung, wodurch die ß2-adrenerge Stimulation erhöht wird, und zusätzlich durch die Hemmung der vagalen Stimulation. 32,33

Inhaliertes zerstäubtes Ketamin wurde in einem experimentellen Tiermodell zur Behandlung von Allergen-induzierter Hyperreaktivität und Entzündung der Atemwege untersucht. 34 In dieser Studie wurde beobachtet, dass alveoläres Ketamin die Allergen-vermittelte Hyperreaktivität der Atemwege und die Entzündung der Atemwege unterdrückt. In einer anderen experimentellen Studie verringerte die Anwendung von S(+)-Ketamin in mit Flüssigkeit instillierten Lungen anästhesierter Ratten die alveoläre Flüssigkeitsclearance durch Verringerung des Amilorid-empfindlichen transepithelialen Na+-Transports. 35

Derzeit gibt es keine Humanstudien zur Anwendung von Ketamin als Analgetikum in vernebelter, inhalierter Form.

Ziele

Der Hauptzweck dieser Studie besteht darin, zu bewerten, ob vernebeltes S(+)-Ketamin Potenzial als Analgetikum hat, das den First-Pass-Metabolismus umgeht und ohne die Notwendigkeit eines intravenösen Zugangs. Sekundäres Ziel ist es, die Dauer der durch vernebeltes S-Ketamin erzielten Analgesie zu beurteilen. Drittens soll bewertet werden, ob inhaliertes vernebeltes Ketamin die Notwendigkeit einer Notfall-Analgesie während der PACU-Versorgung verringert.

Unsere Hypothese ist, dass inhaliertes Ketamin eine Schmerzlinderung bewirkt, die nach der Verabreichung von Ketamin als niedrigere Werte auf der numerischen Bewertungsskala (NRS) beobachtet wird.

Material und Methoden

Themen

Die Probanden werden unter Patienten rekrutiert, die für einen chirurgischen Eingriff (orthopädische, gastrointestinale, plastische oder urologische Chirurgie) kommen und eine weitere Beobachtung in der postoperativen Pflegeeinheit (PACU) benötigen.

Es wurde berechnet, dass eine Stichprobengröße von 8 Probanden pro Gruppe erforderlich wäre, um eine statistische Power von 80 % zu erreichen und eine Differenz von 3 Einheiten in den NRS-Werten mit einer Standardabweichung von 2 Einheiten und einem Typ-I-Fehler von 5 % zu erkennen. Zur Vorbereitung auf mögliche Studienabbrecher werden insgesamt 20 Probanden rekrutiert (10 in jeder Gruppe).

Einschlusskriterien

• männlich
• 18-65 Jahre
• PACU-Versorgung nach Vollnarkose

Ausschlusskriterien

• weiblich
• Asthma
• chronisch obstruktive Lungenerkrankung
• Diabetes Mellitus
• instabile Angina pectoris
• hoher Hirndruck
• erhöhter Augeninnendruck
• Neurochirurgie
• Epidural- oder Spinalanalgesie
• Geschichte des langfristigen Schmerzzustands
• schlechte Zusammenarbeit

Forschungsmethoden

Die Studie wird als doppelblinde placebokontrollierte Crossover-Studie durchgeführt. Ein Crossover-Design wird gewählt, um das Auftreten von Störfaktoren zu reduzieren.

Wenn die Patienten in der PACU ankommen, wird mit der Überwachung begonnen. Nicht-invasiver Blutdruck (NIBP), Blutsauerstoffsättigung (SpO2), 3-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), Atemfrequenz und Glasgow Coma Scale (GCS) werden während des gesamten Protokolls in 3-Minuten-Intervallen überwacht und aufgezeichnet, ansonsten alle 15 Minuten . Die Probanden werden auf Veränderungen des neuropsychologischen Status einschließlich Verhalten, Sinneswahrnehmung und Pupillenstatus beobachtet. Auch Atmungsmuster und Speichelfluss werden beobachtet. Der Peak Expiratory Flow (PEF) wird vor und innerhalb von 5 Minuten nach der Exposition gegenüber den Studienmedikamenten gemessen.

Die Patienten erhalten entweder ein zerstäubtes Placebo (d. h. Kochsalzlösung) oder Ketamin (Ketanest-S), wenn sie eine Schmerzlinderung in der PACU benötigen. Die Dosierung von Ketamin beträgt 1 mg/kg 36. Die Patienten werden in zwei Gruppen randomisiert, so dass die erste Inhalation der anderen Gruppe Ketamin und die zweite Inhalation Placebo enthält, und zwar in umgekehrter Reihenfolge. Weder die Probanden noch die Forscher wissen, in welcher Reihenfolge Präparate verabreicht werden. Eine nicht an der Studie beteiligte Person bereitet die Medikamente vorher zu und kennzeichnet sie mit A oder B. Die Reihenfolge der Präparate wird anhand fortlaufend nummerierter, versiegelter undurchsichtiger Umschläge festgelegt, in denen die Reihenfolge angegeben ist, in der die Präparate verabreicht werden (entweder A B oder B A). Der Umschlag wird geöffnet, sobald der Patient im PACU ankommt.

Die Inhalationen werden nacheinander verabreicht, wenn der Patient nach Schmerzmitteln fragt. Die Probanden erhalten insgesamt zwei Inhalationen. Die Zeit zwischen den Inhalationen wird gemessen, um herauszufinden, ob die Analgesie nach S-Ketamin länger anhält als nach Placebo. Die zweite Inhalation dient als Notfallmedikation nach der ersten Inhalation und kann drei Minuten nach der ersten Inhalation verabreicht werden, wenn keine signifikante Schmerzreduktion auf der NRS-Skala (> 3 Punkte) erreicht wird. Nach der zweiten Inhalation werden die Schmerzen des Patienten gemäß den klinischen Erfordernissen und gemäß dem vom für den Patienten zuständigen Anästhesisten erstellten Protokoll behandelt. In unserer Klinik wird bei Eignung iv Oxycodon 1-4mg eingesetzt.

Vor und nach jeder Medikamentengabe wird die Schmerzintensität anhand einer numerischen Bewertungsskala (NRS) von 0 bis 10 (0 = kein Schmerz, 10 = schlimmster vorstellbarer Schmerz) bewertet. Neben der Bewertung spontaner postoperativer Schmerzen wird der Schmerz mit einem Nadelstichtest induziert. Der Nadelstichtest wird durchgeführt, indem der Arm der Testperson mit einem scharfen hölzernen Zahnstocher gestochen wird. Nach der Verabreichung des Medikaments wird das Stechen fortgesetzt, um die Schmerzintensität kontinuierlich zu bewerten, bis die NRS-Werte auf dem gleichen Niveau wie bei der Grundlinie liegen. Die Zeit vom Beginn bis zum Erreichen des Ausgangs-NRS-Werts wird gemessen, um die Dauer der Analgesie abzuschätzen.

Nebenwirkungen werden anhand der Side Effects Rating Scale for Dissoziative Anesthetics (SERSDA) bewertet. Die Patienten werden 24 Stunden nach Abschluss der Studie kontaktiert und zu möglichen Nebenwirkungen und deren Schweregrad unter Verwendung von SERSDA befragt. Zu den Nebenwirkungen gehören Müdigkeit, Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerzen, Gefühl der Unwirklichkeit, Hör- und Sehstörungen, Stimmungsschwankungen, allgemeines Unwohlsein und Halluzinationen. Die Schwere der Nebenwirkungen wird auf einer Skala von 0 bis 4 bewertet (0 = keine Veränderung, 4 = sehr störend).

Datenanalyse

Zur statistischen Auswertung wird das SPSS-Programm verwendet. In der Analyse werden nichtparametrische Tests angewendet. P-Werte < 0,05 werden als statistisch signifikant angesehen.

Ethische Überlegungen

Richtlinien der Guten Klinischen Praxis werden befolgt 38. Die Studie wird an Freiwilligen in einer kontrollierten PACU-Umgebung durchgeführt. Für die Teilnahme ist eine schriftliche Einverständniserklärung erforderlich. Ein Rücktritt vom Studienprotokoll ist jederzeit mit der Absicht einer Behandlungsanalyse zulässig und hat keinen Einfluss auf die Behandlung des Patienten im Krankenhaus. Die Studie wird überwacht.

Die Teilnehmer werden in der Studie nicht geschädigt. Die für das Erreichen der Studienziele notwendige Mindestintensität an Schmerzreizen wird verwendet und routinemäßig durchgeführt: der NIBP während der Operation alle fünf Minuten und in der PACU alle 15 Minuten, der Nadelstich bei der Bewertung des Niveaus der postoperativen analgetischen Behandlung. Mögliche Risiken werden minimiert, indem die Probanden während der gesamten Dauer der Studie engmaschig überwacht werden. Das PACU-Personal ist vorbereitet, falls Nebenwirkungen auftreten.

Alle in dieser Studie gesammelten Daten werden vertraulich behandelt und auf Gruppenebene analysiert. Es wird eine Identifikationsnummer (ID) vergeben und die Namen der Teilnehmer werden entfernt, um die Anonymität zu gewährleisten. Nur Mitglieder der Forschungsgruppe haben Zugriff auf die Identitätsinformationen der Teilnehmer. Alle Daten werden in einem verschlossenen, feuerfesten Schrank aufbewahrt. Nur Forschende haben Zugriff auf die Daten und den Studiencode.

Implementierung

Zeitplan

Die Rekrutierung der Studienteilnehmer beginnt, sobald die ethischen Prozesse und die Verfahren der National Agency of Medicines (FIMEA) abgeschlossen sind, Ziel ist Frühherbst 2014. Bis 2017 werden alle Daten erhoben und ausgewertet.

Budget

Die Finanzierung wird von FinnHEMS (Finnish Helicopter Emergency Medicine Service) beantragt.

Verteilung der Arbeit

Die Ergebnisse dieser Studie werden in einer internationalen Zeitschrift und als Teil der Doktorarbeit von Suvi-Maria Seppänen veröffentlicht.