Geïnhaleerde vernevelde S(+)-ketamine voor postoperatieve analgesie

Invoering

Sinds de eerste beschrijving in 1965 1 is het fencyclidinederivaat ketamine [(RS)-2-(2-chloorfenyl)-2-(methylamino)cyclohexanon] wijdverspreid gebruikt als verdovingsmiddel, kalmerend middel en analgeticum. 2 Er zijn aanwijzingen dat ketamine ook antidepressieve effecten kan hebben. 3 In anesthetische doseringen produceert ketamine dissociatieve anesthesie met lage respiratoire of circulatoire depressieve effecten. Daarom is het de optimale verdoving b.v. bij hemodynamisch gecompromitteerde patiënten of wanneer minimale ademhalingsdepressie wenselijk is tijdens inductie van anesthesie, b.v. bij de spoedeisende hulp. 2 Desondanks hebben nadelige psychomimetische effecten zoals hallucinaties en aanvankelijk waargenomen effecten op de intracraniale druk (ICP) het gebruik van ketamine beperkt zonder aanvullende sedatie of bij patiënten met neurologisch letsel. 4 Toenemend bewijs ondersteunt echter het idee dat - tijdens gecontroleerde beademing - ketamine veilig kan worden gebruikt bij patiënten met neurotrauma 5 en dat de nadelige psychometrische bijwerkingen minder uitgesproken zijn met de S(+)-enantiomeer. 6,7

Beide chirale vormen van ketamine moduleren nociceptie voornamelijk via remming van N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptoractivering. 8 Het analgetische effect is ook gerelateerd aan modulatie van signalering via remming van stikstofmonoxide (NO)-synthase 4,9, monoamine 10,11 en muscarine 12 neurotransmissie, en µ-, δ- en κ-opiaatreceptoragonisme 13.

Er is waargenomen dat S(+)-ketamine een pijnstillend effect heeft dat twee tot vier keer zo groot is als dat van racemisch ketamine 17 of de R(-)-isomeer 18 alleen. Hoewel observaties met betrekking tot ongewenste psychometrische effecten met equianalgetische doseringen van de S(+)-enantiomeer en racemisch ketamine in het voordeel zijn van S(+)-ketamine 6,7 of controversieel 17,18, lijkt het erop dat de superieure potentie 17 en kortere duur van effect 19 van de S(+)-ketamine zorgt voor een eenvoudigere dosering en titratie.

Ketamine is toegediend via de intraveneuze, intramusculaire, subcutane, rectale, orale, transdermale, intranasale, sublinguale, transmucosale, epidurale, intrathecale en intra-articulaire routes. 20-30 Na intraveneuze toediening is de biologische beschikbaarheid 90% en wordt het maximale anesthetische effect na 1 tot 5 minuten waargenomen. 2 Parenterale toediening resulteert in effectievere analgesie doordat het first-pass metabolisme in de lever naar het minder krachtige norketamine wordt vermeden, maar aan de andere kant kan orale toediening leiden tot minder psychometrische bijwerkingen, aangezien norketamine geen hallucinogene eigenschappen heeft. 2 De farmacokinetische eigenschappen van geïnhaleerde ketamine zijn niet officieel bestudeerd, maar een van onze onderzoekers heeft vernevelde ketamine op zichzelf getest met herhaalde pijnlijke prikkels en toezicht. Op basis van dit experiment wordt geschat dat het analgetische effect na ongeveer 3 minuten begint.

Ketamine wordt in de lever gemetaboliseerd via cytochroom-enzymroutes (CYP2B6, CYP3A4 en CYP2C9). 14,15 Een actieve metaboliet van ketamine - norketamine - heeft de potentie van ongeveer een derde van die van ketamine. Ketaminemetabolieten worden via de nieren uitgescheiden met een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 2-3 uur. 16

Ketamine is met succes gebruikt om acute pijn in intranasale vorm te behandelen. Studies in preklinische en spoedeisende hulpafdelingen hebben geconcludeerd dat nasaal toegediende ketamine snelle en effectieve pijnverlichting biedt. Ketamine werd in deze onderzoeken goed verdragen, de bijwerkingen waren van voorbijgaande aard en behoefden geen behandeling. 36,37 Resultaten zijn veelbelovend, maar nasale toediening kent ook moeilijkheden. Intranasale toediening irriteert het neusslijmvlies en veroorzaakt ongemak. Overmatige slijmproductie, neusbloedingen of vernietiging van neusslijmvlies verminderen de effectiviteit van een geneesmiddel dat intranasaal wordt toegediend. Toediening in vernevelde, geïnhaleerde vorm zou zonder deze problemen kunnen voorzien, maar met dezelfde voordelen als bij intranasale toediening.

In het begin werd waargenomen dat ketamine bronchusverwijdende effecten heeft. 32 Ketamine verhoogt de pulmonale compliantie, verlaagt de luchtwegweerstand en bronchospasme, hoogstwaarschijnlijk door de afgifte van catecholamine te verhogen, waardoor de ß2-adrenerge stimulatie wordt verhoogd en bovendien de vagale stimulatie wordt geremd. 32,33

Geïnhaleerde vernevelde ketamine is onderzocht in een experimenteel diermodel voor de behandeling van allergeen-geïnduceerde hyperreactiviteit en ontsteking van de luchtwegen. 34 In dat onderzoek werd waargenomen dat alveolaire ketamine allergeen-gemedieerde luchtweghyperreactiviteit en luchtwegontsteking onderdrukt. In een ander experimenteel onderzoek verminderde de toepassing van S(+)-ketamine in met vloeistof ingebrachte longen van verdoofde ratten de alveolaire vloeistofklaring door het amiloride-gevoelige transepitheliale Na+-transport te verminderen. 35

Momenteel zijn er geen onderzoeken bij mensen naar het gebruik van ketamine als analgeticum in de vernevelde, geïnhaleerde vorm.

Doelstellingen

Het primaire doel van deze studie is om te evalueren of verneveld S(+)-ketamine potentie heeft als analgeticum dat het first-pass metabolisme omzeilt en zonder de noodzaak van intraveneuze toegang. Het secundaire doel is het bepalen van de duur van de analgesie verkregen door vernevelde S-ketamine. Ten derde is het doel om te evalueren of geïnhaleerde vernevelde ketamine de behoefte aan nood-analgesie tijdens PACU-zorg vermindert.

Onze hypothese is dat geïnhaleerde ketamine pijnverlichting geeft, wat zal worden waargenomen als lagere numerieke beoordelingsschaal (NRS) waarden na toediening van ketamine.

Materiaal en methodes

onderwerpen

De proefpersonen worden gerekruteerd onder patiënten die een chirurgische ingreep ondergaan (orthopedische, gastro-intestinale, plastische of urologische chirurgie) en verdere observatie nodig hebben in de postoperatieve zorgeenheid (PACU).

Er werd berekend dat een steekproefomvang van 8 proefpersonen per groep nodig zou zijn om een ​​statistisch vermogen van 80% te bereiken en een verschil van 3 eenheden in NRS-waarden te detecteren met een standaarddeviatie van 2 eenheden en een type I-fout van 5%. Ter voorbereiding op mogelijke uitval zullen in totaal 20 proefpersonen worden aangeworven (10 in elke groep).

Inclusiecriteria

• mannelijk
• 18-65 jaar
• PACU-zorg na algehele anesthesie

Uitsluitingscriteria

• vrouw
• astma
• chronische obstructieve longziekte
• suikerziekte
• onstabiele angina pectoris
• hoge intracraniale druk
• verhoogde intraoculaire druk
• neurochirurgie
• epidurale of spinale analgesie
• geschiedenis van langdurige pijntoestand
• slechte samenwerking

Onderzoeksmethoden

De studie zal worden uitgevoerd als een dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-over studie. Er is gekozen voor een crossover-ontwerp om de incidentie van verstorende factoren te verminderen.

Wanneer de patiënten op de PACU aankomen, wordt de monitoring gestart. Niet-invasieve bloeddruk (NIBP), bloedzuurstofverzadiging (SpO2), 3-afleidingen elektrocardiogram (EKG), ademhalingsfrequentie en Glasgow Coma Scale (GCS) worden gecontroleerd en geregistreerd met tussenpozen van 3 minuten gedurende het hele protocol, anders elke 15 minuten . De proefpersonen zullen worden geobserveerd op veranderingen in de neuropsychologische status, waaronder gedrag, zintuiglijke waarneming en pupilstatus. Ook ademhalingspatronen en speekselafscheiding zullen worden waargenomen. Peak expiratoire flow (PEF) wordt gemeten voor en binnen 5 minuten na blootstelling aan onderzoeksgeneesmiddelen.

Patiënten krijgen ofwel vernevelde placebo (d.w.z. zoutoplossing) of ketamine (Ketanest-S) wanneer ze pijnverlichting in de PACU nodig hebben. Dosering van ketamine is 1 mg/kg 36. Patiënten worden gerandomiseerd in twee groepen zodat de eerste inhalatie van de andere groep ketamine bevat en de tweede inhalatie een placebo en in omgekeerde volgorde. Noch de proefpersonen, noch de onderzoekers weten in welke volgorde preparaten worden toegediend. Een persoon die niet bij het onderzoek betrokken is, bereidt medicijnen vooraf en labelt ze met A of B. De volgorde van de bereidingen wordt bepaald met behulp van opeenvolgend genummerde, verzegelde, ondoorzichtige enveloppen met de volgorde waarin de bereidingen worden gegeven (AB of B A). De envelop wordt geopend zodra de patiënt bij PACU arriveert.

Inhalaties worden achtereenvolgens gegeven wanneer de patiënt om pijnmedicatie vraagt. De proefpersonen krijgen in totaal twee inhalaties. De tijd tussen de inhalaties zal worden gemeten om na te gaan of de pijnstilling na S-ketamine langer aanhoudt dan na placebo. De tweede inhalatie dient als noodmedicatie na de eerste inhalatie en kan na drie minuten na de eerste inhalatie worden gedoseerd als er geen significante pijnvermindering wordt bereikt op de NRS-schaal (>3 punten). Na de tweede inhalatie wordt de pijn van de patiënt behandeld volgens de klinische behoeften en volgens het protocol opgesteld door de anesthesioloog die verantwoordelijk is voor de patiënt. In ons ziekenhuis wordt indien geschikt iv oxycodon 1-4mg gebruikt.

Voor en na elke medicijntoediening wordt de pijnintensiteit beoordeeld met behulp van een numerieke beoordelingsschaal (NRS) van 0 tot 10 (0 = geen pijn, 10 = ergst denkbare pijn). Naast het evalueren van spontane postoperatieve pijn, zal pijn worden geïnduceerd met een speldenpriktest. Pinprick-test wordt uitgevoerd door de arm van de proefpersoon te steken met een scherpe houten tandenstoker. Na toediening van het geneesmiddel zal er continu geprikt worden om de pijnintensiteit te beoordelen, totdat de NRS-waarden op hetzelfde niveau zijn als in de uitgangssituatie. De tijd vanaf het begin tot het moment waarop de baseline NRS-waarde wordt bereikt, wordt gemeten om de duur van de analgesie te schatten.

Bijwerkingen worden geëvalueerd met behulp van de Side Effects Rating Scale for Dissociative Anesthetics (SERSDA). Patiënten zullen 24 uur na voltooiing van het onderzoek worden gecontacteerd en worden ondervraagd over mogelijke bijwerkingen en de ernst ervan met behulp van SERSDA. Bijwerkingen zijn vermoeidheid, duizeligheid, misselijkheid, hoofdpijn, gevoel van onwerkelijkheid, veranderingen in horen en zien, stemmingswisselingen, algemeen ongemak en hallucinaties. De ernst van de bijwerkingen wordt beoordeeld op een schaal van 0 tot 4 (0 = geen verandering, 4 = zeer hinderlijk).

Gegevens analyse

SPSS-programma zal worden gebruikt voor statistische analyse. Niet-parametrische tests zullen worden toegepast in de analyse. P-waarden < 0,05 worden als statistisch significant beschouwd.

Ethische overwegingen

Richtlijnen voor goede klinische praktijken zullen worden gevolgd 38. De studie wordt uitgevoerd bij vrijwilligers in een gecontroleerde PACU-omgeving. Voor deelname is schriftelijke, geïnformeerde toestemming vereist. Terugtrekking uit het onderzoeksprotocol is op elk moment toegestaan ​​als de intentie tot behandelen-analyse is toegepast en dit heeft geen invloed op de behandeling van de patiënt in het ziekenhuis. Het onderzoek zal worden gevolgd.

Deelnemers worden niet geschaad in het onderzoek. De minimale intensiteit van pijnprikkels die nodig zijn om de onderzoeksdoelen te bereiken, wordt gebruikt en wordt routinematig uitgevoerd: de NIBP tijdens de operatie om de vijf minuten en in de PACU om de 15 minuten, de speldenprik bij het evalueren van het niveau van postoperatieve analgetische behandeling. Potentiële risico's zullen worden geminimaliseerd door de proefpersonen gedurende de gehele duur van het onderzoek nauwlettend te volgen. PACU-personeel is voorbereid in het geval er nadelige effecten optreden.

Alle gegevens die in dit onderzoek worden verzameld, zullen vertrouwelijk worden behandeld en op groepsniveau worden geanalyseerd. Er wordt een identificatienummer (ID) gegeven en de namen van deelnemers worden verwijderd om de anonimiteit te waarborgen. Alleen leden van de onderzoeksgroep hebben toegang tot de identiteitsgegevens van de deelnemers. Alle gegevens worden opgeslagen in een afgesloten, brandveilige kast. Alleen onderzoekers hebben toegang tot de gegevens en de studiecode.

Implementatie

Rooster

Het rekruteren van de proefpersonen zal beginnen zodra de ethische processen en de processen van het National Agency of Medicines (FIMEA) zijn voltooid, met als doel de vroege herfst van 2014. In 2017 zullen alle gegevens worden verzameld en geanalyseerd.

Begroting

Financiering zal worden aangevraagd door FinnHEMS (Finse Helikopter Emergency Medicine Service).

Verdeling van werk

De resultaten van deze studie zullen worden gepubliceerd in een internationaal tijdschrift en als onderdeel van het proefschrift van Suvi-Maria Seppänen.