Inhalační nebulizovaný S(+)-ketamin pro pooperační analgezii

Úvod

Od prvního popsání v roce 1965 1 získal fencyklidinový derivát ketamin [(RS)-2-(2-chlorfenyl)-2-(methylamino)cyklohexanon] široké použití jako anestetikum, sedativum a analgetikum. 2 Existují určité důkazy, že ketamin může mít také antidepresivní účinky. 3 V anestetických dávkách ketamin vyvolává disociativní anestezii s nízkými respiračními nebo oběhovými depresivními účinky. Proto je optimálním anestetikem např. u hemodynamicky oslabených pacientů nebo když je žádoucí minimální respirační deprese během úvodu do anestezie, např. v nouzové péči. 2 Navzdory tomu nepříznivé psychomimetické účinky, jako jsou halucinace a původně pozorované účinky na intrakraniální tlak (ICP), omezily použití ketaminu bez další sedace nebo u pacientů s neurologickým poškozením. 4 Stále více důkazů však podporuje názor, že během řízené ventilace lze ketamin bezpečně používat u pacientů s neurotraumatem 5 a že nepříznivé psychometrické vedlejší účinky jsou méně výrazné u S(+)-enantiomeru. 6,7

Obě chirální formy ketaminu modulují nocicepci především prostřednictvím inhibice aktivace N-methyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru. 8 Analgetický účinek také souvisí s modulací signalizace prostřednictvím inhibice syntázy oxidu dusnatého (NO) 4,9, neurotransmise monoaminů 10,11 a muskarinových 12 a agonismu µ-, δ- a κ-opiátových receptorů 13.

Bylo pozorováno, že S(+)-ketamin má analgetický účinek dvakrát až čtyřikrát vyšší než racemický ketamin 17 nebo samotný R(-)-izomer 18. Ačkoli pozorování týkající se nežádoucích psychometrických účinků s ekvianalgetickými dávkami S(+)-enantiomeru a racemického ketaminu jsou ve prospěch S(+)-ketaminu 6,7 nebo kontroverzní 17,18, zdálo by se, že vyšší účinnost 17 a kratší trvání účinku 19 S(+)-ketaminu umožňuje snadnější dávkování a titraci.

Ketamin byl podáván intravenózní, intramuskulární, subkutánní, rektální, orální, transdermální, intranazální, sublingvální, transmukosální, epidurální, intratekální a intraartikulární cestou. 20-30 Po intravenózním podání je biologická dostupnost 90 % a maximální anestetický účinek je pozorován za 1 až 5 minut. 2 Parenterální podání vede k účinnější analgezii díky zamezení metabolismu prvního průchodu játry na méně účinný norketamin, ale na druhé straně může perorální podání vést k méně psychometrickým vedlejším účinkům, protože norketamin nevykazuje halucinogenní vlastnosti. 2 Farmakokinetické vlastnosti inhalovaného ketaminu nebyly oficiálně studovány, ale jeden z našich výzkumníků na sobě testoval nebulizovaný ketamin opakovaným bolestivým stimulem a aplikovaným monitorováním. Na základě tohoto experimentu se analgetický účinek odhaduje zhruba za 3 minuty.

Ketamin je metabolizován v játrech cestou enzymů cytochromu (CYP2B6, CYP3A4 a CYP2C9). 14,15 Aktivní metabolit ketaminu - norketamin - má přibližně třetinovou účinnost než ketamin. Metabolity ketaminu jsou vylučovány ledvinami s poločasem eliminace přibližně 2-3 hodiny. 16

Ketamin se úspěšně používá k léčbě akutní bolesti v intranazální formě. Studie na přednemocničním a pohotovostním oddělení dospěly k závěru, že nazálně podávaný ketamin poskytuje rychlou a účinnou úlevu od bolesti. Ketamin byl v těchto studiích dobře tolerován, nežádoucí účinky byly přechodné a nevyžadovaly léčbu. 36,37 Výsledky jsou slibné, ale i podávání do nosu má své potíže. Intranazální podání dráždí nosní sliznici a způsobuje nepohodlí. Nadměrná tvorba hlenu, krvácení z nosu nebo destrukce nosní sliznice snižují účinnost léku podávaného intranazálně. Podání v nebulizované, inhalační formě by mohlo poskytnout bez těchto problémů, ale se stejnými výhodami jako při intranazálním podání.

Brzy bylo pozorováno, že ketamin má bronchodilatační účinky. 32 Ketamin zvyšuje plicní poddajnost, snižuje rezistenci dýchacích cest a bronchospasmus pravděpodobně zvýšením uvolňování katecholaminů, a tím zvýšením ß2-adrenergní stimulace a navíc inhibicí vagové stimulace. 32,33

Inhalační nebulizovaný ketamin byl zkoumán na experimentálním zvířecím modelu pro léčbu alergenem indukované hyperreaktivity a zánětu dýchacích cest. 34 V této studii bylo pozorováno, že alveolární ketamin potlačuje alergenem zprostředkovanou hyperreaktivitu dýchacích cest a zánět dýchacích cest. V jiné experimentální studii aplikace S(+)-ketaminu do plic nakapaných tekutinou u anestetizovaných potkanů ​​snížila clearance alveolární tekutiny snížením transepiteliálního transportu Na+ citlivého na amilorid. 35

V současné době neexistují žádné studie na lidech o použití ketaminu jako analgetika v nebulizované, inhalované formě.

Cíle

Primárním účelem této studie je vyhodnotit, zda nebulizovaný S(+)-ketamin má potenciál jako analgetikum obcházející metabolismus prvního průchodu a bez potřeby intravenózního přístupu. Sekundárním cílem je posoudit trvání analgezie získané nebulizovaným S-ketaminem. Za třetí, cílem je vyhodnotit, zda inhalovaný nebulizovaný ketamin snižuje potřebu záchranné analgezie během péče PACU.

Naší hypotézou je, že inhalační ketamin poskytuje úlevu od bolesti, která bude pozorována jako nižší hodnoty numerické hodnotící škály (NRS) po podání ketaminu.

materiály a metody

Předměty

Subjekty jsou vybírány mezi pacienty přicházejícími k chirurgickému zákroku (ortopedická, gastrointestinální, plastická nebo urologická chirurgie) a potřebující další pozorování na jednotce pooperační péče (PACU).

Bylo vypočteno, že k dosažení statistické síly 80 % a zjištění rozdílu 3 jednotek v hodnotách NRS se směrodatnou odchylkou 2 jednotky a chybou typu I 5 % by bylo potřeba velikost vzorku 8 subjektů na skupinu. Pro přípravu na případné opuštění bude přijato celkem 20 subjektů (10 v každé skupině).

Kritéria pro zařazení

• mužský
• 18-65 let
• Péče PACU po celkové anestezii

Kritéria vyloučení

• ženský
• astma
• chronická obstrukční plicní nemoc
• diabetes mellitus
• nestabilní angina pectoris
• vysoký intrakraniální tlak
• zvýšený nitrooční tlak
• neurochirurgie
• epidurální nebo spinální analgezie
• anamnéza stavu dlouhodobé bolesti
• špatná spolupráce

Metody výzkumu

Studie bude provedena jako dvojitě slepá, placebem kontrolovaná zkřížená studie. Konstrukce křížení je zvolena tak, aby se snížil výskyt matoucích faktorů.

Po příjezdu pacientů na PACU bude zahájeno monitorování. Neinvazivní krevní tlak (NIBP), saturace krve kyslíkem (SpO2), 3svodový elektrokardiogram (EKG), dechová frekvence a Glasgow Coma Scale (GCS) budou monitorovány a zaznamenávány v 3minutových intervalech během celého protokolu, jinak každých 15 minut . U subjektů budou sledovány změny v neuropsychologickém stavu včetně chování, smyslového vnímání a stavu zornic. Rovněž bude pozorováno dýchání a slinění. Špičkový výdechový průtok (PEF) bude měřen před expozicí studovaným lékům a do 5 minut po ní.

Pacienti dostanou buď nebulizované placebo (tj. fyziologický roztok) nebo ketamin (Ketanest-S), pokud vyžadují zmírnění bolesti v PACU. Dávka ketaminu je 1 mg/kg 36. Pacienti budou náhodně rozděleni do dvou skupin tak, aby první inhalace jiné skupiny obsahovala ketamin a druhá inhalace placebo a v opačném pořadí. Subjekty ani výzkumníci nevědí, v jakém pořadí jsou přípravky podávány. Osoba nezúčastněná na studii připraví léky předem a označí je A nebo B. Pořadí přípravků bude určeno pomocí postupně očíslovaných, zapečetěných neprůhledných obálek obsahujících pořadí, ve kterém jsou přípravky podávány (buď A B nebo B A). Obálka bude otevřena, jakmile pacient dorazí do PACU.

Inhalace budou podávány postupně, když pacient požádá o léky proti bolesti. Subjekty dostanou celkem dvě inhalace. Bude měřena doba mezi inhalacemi, aby se zjistilo, zda analgezie po S-ketaminu trvá delší dobu než po placebu. Druhá inhalace slouží jako záchranná medikace po první inhalaci a může být podána po třech minutách po první inhalaci, pokud není dosaženo významného snížení bolesti na stupnici NRS (>3 body). Po druhé inhalaci je bolest pacienta léčena podle klinických potřeb a podle protokolu navrženého anesteziologem odpovědným za pacienta. V naší nemocnici se v případě potřeby používá iv oxykodon 1-4 mg.

Před a po každém podání léku bude intenzita bolesti hodnocena pomocí numerické hodnotící stupnice (NRS) od 0 do 10 (0 = žádná bolest, 10 = nejhorší představitelná bolest). Kromě hodnocení spontánní pooperační bolesti bude bolest vyvolána testem špendlíkem. Zkouška bodnutím špendlíkem se provádí přilepením paže subjektu ostrým dřevěným párátkem. Po podání léku bude píchání prováděno s nepřetržitým hodnocením intenzity bolesti, dokud nejsou hodnoty NRS na stejné úrovni jako na začátku. Čas od začátku do doby, kdy je dosaženo výchozí hodnoty NRS, bude měřen pro odhad trvání analgezie.

Nežádoucí účinky budou hodnoceny pomocí škály hodnocení vedlejších účinků pro disociativní anestetika (SERSDA). Pacienti budou kontaktováni 24 hodin po dokončení studie a dotazováni na možné nežádoucí účinky a jejich závažnost pomocí SERSDA. Nežádoucí účinky zahrnují únavu, závratě, nevolnost, bolest hlavy, pocit neskutečnosti, změny sluchu a zraku, změny nálady, celkové nepohodlí a halucinace. Závažnost vedlejších účinků je hodnocena na stupnici od 0 do 4 (0 = žádná změna, 4 = velmi obtěžující).

Analýza dat

Pro statistickou analýzu bude použit program SPSS. V analýze budou použity neparametrické testy. P-hodnoty < 0,05 budou považovány za statisticky významné.

Etické úvahy

Budou se dodržovat pokyny správné klinické praxe 38. Studie se provádí na dobrovolnících v kontrolovaném prostředí PACU. K účasti je nutný písemný informovaný souhlas. Odstoupení od protokolu studie je povoleno kdykoli s úmyslem provést analýzu léčby a neovlivní léčbu pacienta v nemocnici. Studie bude monitorována.

Účastníci studie nebudou poškozeni. Bude využívána minimální intenzita bolestivých podnětů nutná pro dosažení cílů studie a jsou prováděny rutinně: NIBP během operace každých 5 minut a v PACU každých 15 minut, bodnutí špendlíkem při hodnocení úrovně pooperační analgetické léčby. Případná rizika budou minimalizována pečlivým sledováním subjektů po celou dobu trvání studie. Personál PACU je připraven pro případ výskytu jakýchkoli nežádoucích účinků.

Se všemi údaji získanými v této studii bude zacházeno jako s důvěrnými a budou analyzovány na úrovni skupiny. Bude přiděleno identifikační číslo (ID) a jména účastníků budou odstraněna, aby byla zajištěna anonymita. K informacím o identitě účastníků budou mít přístup pouze členové výzkumné skupiny. Všechna data budou uložena v uzamčené, ohnivzdorné skříni. K datům a studijnímu kódu budou mít přístup pouze výzkumní pracovníci.

Implementace

Jízdní řád

Nábor studijních subjektů bude zahájen, jakmile budou dokončeny etické procesy a procesy Národní agentury pro léčiva (FIMEA), s cílem počátkem podzimu 2014. Všechna data budou shromážděna a analyzována do roku 2017.

Rozpočet

Financování bude použito z FinnHEMS (Finish Helicopter Emergency Medicine Service).

Rozdělení práce

Výsledky této studie budou publikovány v mezinárodním časopise a jako součást doktorské práce Suvi-Marie Seppänen.