Wziewna nebulizowana S(+)-ketamina do analgezji pooperacyjnej

Wprowadzenie

Od czasu pierwszego opisu w 1965 1, pochodna fencyklidyny, ketamina [(RS)-2-(2-chlorofenylo)-2-(metyloamino)cykloheksanon], zyskała szerokie zastosowanie jako środek znieczulający, uspokajający i przeciwbólowy. 2 Istnieją pewne dowody na to, że ketamina może mieć również działanie przeciwdepresyjne. 3 W dawkach znieczulających ketamina powoduje znieczulenie dysocjacyjne z niewielkimi depresyjnymi skutkami dla układu oddechowego lub krążenia. Dlatego jest optymalnym środkiem znieczulającym np. u pacjentów z zaburzeniami hemodynamicznymi lub gdy pożądana jest minimalna depresja oddechowa podczas indukcji znieczulenia, np. w nagłych wypadkach. 2 Mimo to niekorzystne efekty psychomimetyczne, takie jak halucynacje i początkowo obserwowany wpływ na ciśnienie śródczaszkowe (ICP), ograniczyły stosowanie ketaminy bez dodatkowej sedacji lub u pacjentów z urazami neurologicznymi. 4 Coraz więcej dowodów potwierdza jednak pogląd, że podczas kontrolowanej wentylacji ketamina może być bezpiecznie stosowana u pacjentów z neurotraumą 5 i że niekorzystne psychometryczne skutki uboczne są mniej wyraźne w przypadku enancjomeru S(+). 6,7

Obie chiralne formy ketaminy modulują nocycepcję głównie poprzez hamowanie aktywacji receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). 8 Działanie przeciwbólowe jest również związane z modulacją sygnalizacji poprzez hamowanie syntazy tlenku azotu (NO) 4,9, neuroprzekaźnictwa monoaminowego 10,11 i muskarynowego 12 oraz agonizmu receptorów µ-, δ- i κ-opioidowych 13.

Zaobserwowano, że S(+)-ketamina wywiera działanie przeciwbólowe dwa do czterech razy większe niż racemiczna ketamina 17 lub sam R(-)-izomer 18. Chociaż obserwacje dotyczące niepożądanych efektów psychometrycznych przy ekwiwalentnych dawkach S(+)-enancjomeru i racemicznej ketaminy przemawiają na korzyść S(+)-ketaminy 6,7 lub kontrowersyjnej 17,18, wydaje się, że wyższa siła działania 17 i krótszy czas trwania efektu 19 S(+)-ketaminy pozwala na łatwiejsze dawkowanie i miareczkowanie.

Ketaminę podawano drogą dożylną, domięśniową, podskórną, doodbytniczą, doustną, przezskórną, donosową, podjęzykową, przezśluzówkową, zewnątrzoponową, dokanałową i dostawową. 20-30 Po podaniu dożylnym biodostępność wynosi 90%, a szczytowe działanie znieczulające obserwuje się po 1 do 5 minutach. 2 Podawanie pozajelitowe skutkuje skuteczniejszą analgezją ze względu na uniknięcie metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie przez słabszą norketaminę, ale z drugiej strony podawanie doustne może skutkować mniejszymi psychometrycznymi efektami ubocznymi, ponieważ norketamina nie wykazuje właściwości halucynogennych. 2 Właściwości farmakokinetyczne ketaminy podawanej wziewnie nie były oficjalnie badane, ale jeden z naszych badaczy przetestował ketaminę w nebulizacji na sobie, stosując powtarzalny bodziec bólowy i monitorowanie. Na podstawie tego eksperymentu szacuje się, że działanie przeciwbólowe rozpocznie się w ciągu 3 minut.

Ketamina jest metabolizowana w wątrobie za pośrednictwem szlaków enzymatycznych cytochromu (CYP2B6, CYP3A4 i CYP2C9). 14,15 Aktywny metabolit ketaminy – norketamina – ma siłę około jednej trzeciej ketaminy. Metabolity ketaminy są wydalane przez nerki z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 2-3 godzin. 16

Ketamina jest z powodzeniem stosowana w leczeniu ostrego bólu w postaci donosowej. Badania przeprowadzone w warunkach przedszpitalnych i oddziałach ratunkowych wykazały, że podawana donosowo ketamina zapewnia szybką i skuteczną ulgę w bólu. W badaniach tych ketamina była dobrze tolerowana, działania niepożądane były przemijające i nie wymagały leczenia. 36,37 Wyniki są obiecujące, ale podawanie donosowe też ma swoje trudności. Podanie donosowe podrażnia błonę śluzową nosa i powoduje dyskomfort. Nadmierna produkcja śluzu, krwawienia z nosa lub zniszczenie błony śluzowej nosa zmniejszają skuteczność leku podawanego donosowo. Podawanie w nebulizowanej postaci wziewnej mogłoby zapewnić bez tych problemów, ale z takimi samymi korzyściami jak podawanie donosowe.

Na początku zaobserwowano, że ketamina ma działanie rozszerzające oskrzela. 32 Ketamina zwiększa podatność płuc, zmniejsza opór w drogach oddechowych i skurcz oskrzeli najprawdopodobniej poprzez zwiększenie uwalniania katecholamin, a tym samym zwiększenie stymulacji β2-adrenergicznej oraz dodatkowo poprzez hamowanie stymulacji nerwu błędnego. 32,33

Wziewna nebulizowana ketamina została zbadana na eksperymentalnym modelu zwierzęcym w leczeniu nadreaktywności i zapalenia dróg oddechowych wywołanych przez alergen. 34 W tym badaniu zaobserwowano, że ketamina pęcherzyków płucnych hamuje nadreaktywność dróg oddechowych, w której pośredniczy alergen, i zapalenie dróg oddechowych. W innym badaniu eksperymentalnym zastosowanie S(+)-ketaminy w zakroplonych płynem płucach uśpionych szczurów zmniejszyło klirens płynu pęcherzykowego poprzez zmniejszenie wrażliwego na amiloryd przeznabłonkowego transportu Na+. 35

Obecnie nie ma badań na ludziach dotyczących stosowania ketaminy jako środka przeciwbólowego w postaci nebulizowanej, wziewnej.

Cele

Głównym celem tego badania jest ocena, czy nebulizowana S(+)-ketamina ma potencjał jako środek przeciwbólowy z pominięciem metabolizmu pierwszego przejścia i bez konieczności dostępu dożylnego. Celem drugorzędnym jest ocena czasu trwania analgezji uzyskanej po nebulizacji S-ketaminy. Po trzecie, celem jest ocena, czy wziewna nebulizowana ketamina zmniejsza potrzebę stosowania analgezji ratunkowej podczas opieki PACU.

Nasza hipoteza jest taka, że ​​ketamina wziewna przynosi ulgę w bólu, co będzie obserwowane jako niższe wartości liczbowej skali oceny (NRS) po podaniu ketaminy.

Materiał i metody

Przedmioty

Badani rekrutowani są spośród pacjentów zgłaszających się na interwencję chirurgiczną (ortopedyczną, chirurgię przewodu pokarmowego, plastyczną lub urologiczną) i wymagających dalszej obserwacji na oddziale opieki pooperacyjnej (PACU).

Obliczono, że do osiągnięcia mocy statystycznej 80% i wykrycia różnicy 3 jednostek w wartościach NRS przy odchyleniu standardowym 2 jednostek i błędzie typu I 5%, wymagana byłaby wielkość próby 8 osób na grupę. Aby przygotować się na ewentualną rezygnację z nauki, zostanie zrekrutowanych łącznie 20 osób (po 10 w każdej grupie).

Kryteria przyjęcia

• mężczyzna
• 18-65 lat
• Opieka PACU po znieczuleniu ogólnym

Kryteria wyłączenia

• Kobieta
• astma
• przewlekła obturacyjna choroba płuc
• cukrzyca
• niestabilna dusznica bolesna
• wysokie ciśnienie śródczaszkowe
• podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe
• Neurochirurgia
• znieczulenie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe
• historia długotrwałego stanu bólowego
• słaba współpraca

Metody badawcze

Badanie zostanie przeprowadzone jako podwójnie ślepa, kontrolowana placebo próba krzyżowa. Projekt krzyżowy jest wybierany w celu zmniejszenia częstości występowania czynników zakłócających.

Po przybyciu pacjentów do PACU rozpocznie się monitoring. Nieinwazyjne ciśnienie krwi (NIBP), saturacja krwi tlenem (SpO2), elektrokardiogram z 3 odprowadzeń (EKG), częstość oddechów i skala Glasgow (GCS) będą monitorowane i rejestrowane w 3-minutowych odstępach w całym protokole, w przeciwnym razie co 15 minut . Badani będą obserwowani pod kątem zmian stanu neuropsychologicznego, w tym zachowania, percepcji sensorycznej i stanu źrenic. Zaobserwowane zostaną również wzorce oddechowe i wydzielanie śliny. Szczytowy przepływ wydechowy (PEF) zostanie zmierzony przed iw ciągu 5 minut po ekspozycji na badane leki.

Pacjenci otrzymają placebo w nebulizacji (tj. soli fizjologicznej) lub ketaminy (Ketanest-S), gdy wymagają łagodzenia bólu w PACU. Dawka ketaminy wynosi 1 mg/kg 36. Pacjenci zostaną losowo podzieleni na dwie grupy, tak aby pierwsza inhalacja drugiej grupy zawierała ketaminę, a druga inhalacja placebo iw odwrotnej kolejności. Ani badani, ani badacze nie wiedzą, w jakiej kolejności podaje się preparaty. Osoba nie biorąca udziału w badaniu przygotuje wcześniej leki i oznaczy je literą A lub B. Kolejność przygotowania zostanie ustalona na podstawie kolejno ponumerowanych, zapieczętowanych nieprzejrzystych kopert zawierających kolejność podawania preparatów (A B lub B A). Koperta zostanie otwarta po przybyciu pacjenta do PACU.

Inhalacje będą podawane sekwencyjnie, gdy pacjent poprosi o leki przeciwbólowe. Badani otrzymają łącznie dwie inhalacje. Zmierzony zostanie czas między inhalacjami, aby stwierdzić, czy działanie przeciwbólowe po S-ketaminie trwa dłużej niż po placebo. Druga inhalacja służy jako lek ratunkowy po pierwszej inhalacji i może być zastosowana po 3 minutach od pierwszej inhalacji, jeśli nie uzyskano istotnej redukcji bólu w skali NRS (>3 punkty). Po drugiej inhalacji ból pacjenta jest leczony zgodnie z potrzebami klinicznymi i według protokołu opracowanego przez anestezjologa odpowiedzialnego za pacjenta. W naszym szpitalu stosuje się dożylnie oksykodon w dawce 1-4 mg, jeśli jest to właściwe.

Przed i po każdym podaniu leku intensywność bólu będzie oceniana przy użyciu numerycznej skali oceny (NRS) od 0 do 10 (0 = brak bólu, 10 = najgorszy możliwy do wyobrażenia ból). Poza oceną spontanicznego bólu pooperacyjnego, ból będzie indukowany za pomocą testu nakłucia. Test nakłucia polega na wkłuciu ramienia badanego ostrą drewnianą wykałaczką. Po podaniu leku, nakłucia będą kontynuowane z ciągłą oceną natężenia bólu, aż wartości NRS będą na tym samym poziomie co w linii podstawowej. Czas od rozpoczęcia do momentu osiągnięcia wyjściowej wartości NRS będzie mierzony w celu oszacowania czasu trwania analgezji.

Działania niepożądane zostaną ocenione przy użyciu Skali Oceny Skutków Ubocznych dla Anestetyków Dysocjacyjnych (SERSDA). Z pacjentami skontaktujemy się 24 godziny po zakończeniu badania i zapytamy o możliwe działania niepożądane i ich nasilenie za pomocą SERSDA. Działania niepożądane obejmują zmęczenie, zawroty głowy, nudności, ból głowy, poczucie nierzeczywistości, zmiany słuchu i wzroku, zmiany nastroju, uogólniony dyskomfort i halucynacje. Nasilenie skutków ubocznych ocenia się w skali od 0 do 4 (0 = brak zmian, 4 = bardzo uciążliwe).

Analiza danych

Do analizy statystycznej zostanie wykorzystany program SPSS. W analizie zastosowane zostaną testy nieparametryczne. Wartości P < 0,05 będą uważane za statystycznie istotne.

Względy etyczne

Przestrzegane będą Wytyczne Dobrej Praktyki Klinicznej 38. Badanie jest prowadzone na ochotnikach w kontrolowanych warunkach PACU. Do udziału wymagana jest pisemna, świadoma zgoda. Wycofanie się z protokołu badania jest dozwolone w dowolnym momencie z zamiarem zastosowania analizy leczenia i nie wpłynie to na leczenie pacjenta w szpitalu. Badanie będzie monitorowane.

Uczestnicy nie poniosą szkody w badaniu. Stosowana będzie minimalna intensywność bodźców bólowych niezbędna do osiągnięcia celów badania i są one wykonywane rutynowo: NIBP w trakcie zabiegu co 5 minut, a na OIT co 15 minut, nakłucie szpilką przy ocenie poziomu pooperacyjnego leczenia przeciwbólowego. Potencjalne ryzyko zostanie zminimalizowane dzięki ścisłemu monitorowaniu uczestników przez cały czas trwania badania. Personel PACU jest przygotowany na wypadek wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

Wszystkie dane zebrane w tym badaniu będą traktowane jako poufne i analizowane na poziomie grupy. Zostanie podany numer identyfikacyjny (ID), a nazwiska uczestników zostaną usunięte w celu zapewnienia anonimowości. Tylko członkowie grupy badawczej będą mieli dostęp do informacji o tożsamości uczestników. Wszystkie dane będą przechowywane w zamkniętej, ognioodpornej szafie. Tylko badacze będą mieli dostęp do danych i kodu badania.

Realizacja

Plan lekcji

Rekrutacja uczestników badania rozpocznie się, gdy tylko procesy etyczne i Narodowej Agencji Leków (FIMEA) zostaną zakończone, a ich celem jest wczesna jesień 2014 r. Wszystkie dane zostaną zebrane i przeanalizowane do 2017 roku.

Budżet

Finansowanie zostanie przyznane przez FinnHEMS (fińska służba ratownictwa medycznego w śmigłowcach).

Dystrybucja pracy

Wyniki tych badań zostaną opublikowane w międzynarodowym czasopiśmie oraz jako część pracy doktorskiej Suvi-Marii Seppänen.