Inhalert forstøvet S(+)-ketamin for postoperativ analgesi

Introduksjon

Siden først beskrevet i 1965 1, har fencyklidinderivatet ketamin [(RS)-2-(2-klorfenyl)-2-(metylamino)cykloheksanon] fått utstrakt bruk som et bedøvelsesmiddel, beroligende og smertestillende middel. 2 Det er noen bevis på at ketamin også kan ha antidepressive effekter. 3 I anestesidoser gir ketamin dissosiativ anestesi med lav respirasjons- eller sirkulasjonsdepressiv effekt. Derfor er det den optimale bedøvelsen f.eks. hos hemodynamisk kompromitterte pasienter eller når minimal respirasjonsdepresjon er ønskelig under induksjon av anestesi, f.eks. i legevakt. 2 Til tross for dette har negative psykomimetiske effekter som hallusinasjoner og initialt observerte effekter på intrakranielt trykk (ICP) begrenset bruken av ketamin uten ekstra sedasjon eller hos pasienter med nevrologisk skade. 4 Økende bevis støtter imidlertid forestillingen om at - under kontrollert ventilasjon - kan ketamin trygt brukes hos pasienter med neurotrauma 5 og at de uønskede psykometriske bivirkningene er mindre uttalte med S(+)-enantiomeren. 6,7

Begge chirale former for ketamin modulerer nocisepsjon hovedsakelig via hemming av N-metyl-D-aspartat (NMDA)-reseptoraktivering. 8 Analgetisk effekt er også relatert til modulering av signalering via nitrogenoksid (NO) syntasehemming 4,9, monoamin 10,11 og muskarin 12 nevrotransmisjon, og µ-, δ- og κ-opiatreseptoragonisme 13.

S(+)-ketamin har blitt observert å utøve smertestillende effekt to til fire ganger den for racemisk ketamin 17 eller R(-)-isomeren 18 alene. Selv om observasjoner angående uønskede psykometriske effekter med equianalgetiske doser av S(+)-enantiomeren og racemisk ketamin er i favør av S(+)-ketamin 6,7 eller kontroversielle 17,18, ser det ut til at den overlegne potensen 17 og kortere varighet med effekt 19 av S(+)-ketaminet muliggjør enklere dosering og titrering.

Ketamin har blitt administrert via intravenøs, intramuskulær, subkutan, rektal, oral, transdermal, intranasal, sublingual, transmukosal, epidural, intratekal og intraartikulær rute. 20-30 Etter intravenøs administrering er biotilgjengeligheten 90 % og maksimal anestetisk effekt observeres etter 1 til 5 minutter. 2 Parenteral administrering resulterer i mer effektiv analgesi på grunn av unngåelse av first-pass metabolisme i leveren til det mindre potente norketamin, men på den annen side kan oral administrering resultere i mindre psykometriske bivirkninger ettersom norketamin ikke har hallusinogene egenskaper. 2 Farmakokinetiske egenskaper til inhalert ketamin har ikke blitt studert offisielt, men en av våre forskere har testet forstøvet ketamin på seg selv med gjentatt smertefull stimulering og overvåking. Basert på dette eksperimentet er den analgetiske effekten grovt anslått å begynne etter 3 minutter.

Ketamin metaboliseres i leveren via cytokrom (CYP2B6, CYP3A4 og CYP2C9)-enzymveier. 14,15 En aktiv metabolitt av ketamin - norketamin - har en styrke på omtrent en tredjedel av ketamin. Ketaminmetabolitter utskilles renalt med en eliminasjonshalveringstid på ca. 2-3 timer. 16

Ketamin har blitt brukt med suksess for å behandle akutte smerter i intranasal form. Studier i prehospital og akuttmottak har konkludert med at nasalt administrert ketamin gir rask og effektiv smertelindring. Ketamin ble godt tolerert i disse studiene, bivirkningene var forbigående og krevde ikke behandling. 36,37 Resultatene er lovende, men nasal administrering har også sine vanskeligheter. Intranasal administrasjon irriterer neseslimhinnen og forårsaker ubehag. Overdreven slimproduksjon, neseblødninger eller ødeleggelse av neseslimhinnen reduserer effektiviteten til et legemiddel gitt intranasalt. Administrering i nebulisert, inhalert form kunne gi uten disse problemene, men med samme fordeler som ved intranasal administrering.

Tidlig har ketamin blitt observert å ha bronkodilaterende effekter. 32 Ketamin øker pulmonal compliance, reduserer luftveismotstand og bronkospasme mest sannsynlig ved å øke katekolaminfrigjøringen, og dermed øke ß2-adrenerg stimulering og i tillegg ved å hemme vagal stimulering. 32,33

Inhalert nebulisert ketamin har blitt undersøkt i en eksperimentell dyremodell for behandling av allergenindusert hyperrespons og betennelse i luftveiene. 34 I den studien ble alveolært ketamin observert å undertrykke allergenmediert luftveishyperreaktivitet og luftveisbetennelse. I en annen eksperimentell studie reduserte bruken av S(+)-ketamin i væskeinstillerte lunger hos bedøvede rotter alveolær væskeclearance ved å redusere amilorid-sensitiv transepitelial Na+-transport. 35

Foreløpig er det ingen studier på mennesker på bruk av ketamin som smertestillende middel i nebulisert, inhalert form.

Mål

Hovedformålet med denne studien er å evaluere om forstøvet S(+)-ketamin har potensial som et smertestillende middel som omgår førstepassasjemetabolisme og uten behov for intravenøs tilgang. Sekundært mål er å vurdere varigheten av analgesi oppnådd med forstøvet S-ketamin. For det tredje er målet å evaluere om inhalert nebulisert ketamin reduserer behovet for redningsanalgesi under PACU-behandling.

Vår hypotese er at inhalert ketamin gir smertelindring, som vil bli observert som lavere numerisk vurderingsskala (NRS) verdier etter ketaminadministrasjon.

Materialer og metoder

Emner

Forsøkspersonene rekrutteres blant pasienter som kommer til kirurgisk inngrep (ortopedisk, gastrointestinal, plastisk eller urologisk kirurgi) og som trenger ytterligere observasjon i postoperativ omsorgsenhet (PACU).

Det ble beregnet at en prøvestørrelse på 8 forsøkspersoner per gruppe ville være nødvendig for å oppnå statistisk styrke på 80 % og oppdage en forskjell på 3 enheter i NRS-verdier med standardavvik på 2 enheter og type I feil på 5 %. For å forberede seg på mulig frafall vil det rekrutteres totalt 20 forsøkspersoner (10 i hver gruppe).

Inklusjonskriterier

• mann
• 18-65 år
• PACU-pleie etter generell anestesi

Eksklusjonskriterier

• hunn
• astma
• kronisk obstruktiv lungesykdom
• sukkersyke
• ustabil angina pectoris
• høyt intrakranielt trykk
• forhøyet intraokulært trykk
• nevrokirurgi
• epidural eller spinal analgesi
• historie med langvarig smertetilstand
• dårlig samarbeid

Forskningsmetoder

Studien vil bli utført som en dobbeltblind placebokontrollert crossover-studie. En crossover-design er valgt for å redusere forekomsten av forstyrrende faktorer.

Når pasientene ankommer PACU, vil overvåking bli påbegynt. Ikke-invasivt blodtrykk (NIBP), oksygenmetning i blodet (SpO2), 3-avlednings elektrokardiogram (EKG), respirasjonsfrekvens og Glasgow Coma Scale (GCS) vil bli overvåket og registrert med 3 minutters intervaller gjennom hele protokollen, ellers hvert 15. minutt . Forsøkspersonene vil bli observert for endringer i nevropsykologisk status inkludert atferd, sensorisk persepsjon og pupillestatus. Også respirasjonsmønster og spyttutslipp vil bli observert. Peak expiratory flow (PEF) vil bli målt før og innen 5 minutter etter eksponering for studiemedisiner.

Pasienter vil motta enten forstøvet placebo (dvs. saltvann) eller ketamin (Ketanest-S) når de krever smertelindring i PACU. Dosering av ketamin er 1 mg/kg 36. Pasientene vil bli randomisert i to grupper slik at den andre gruppens første inhalasjon inneholder ketamin og andre inhalasjons placebo og i motsatt rekkefølge. Verken forsøkspersonene eller forskerne vet i hvilken rekkefølge preparatene administreres. En person som ikke er involvert i studien vil tilberede legemidler på forhånd og merke dem med A eller B. Rekkefølgen av preparater vil bli bestemt ved å bruke sekvensielt nummererte, forseglede ugjennomsiktige konvolutter som inneholder rekkefølgen preparatene gis i (enten A B eller B A). Konvolutten åpnes når pasienten kommer til PACU.

Inhalasjoner vil bli gitt sekvensielt når pasienten ber om smertestillende medisiner. Forsøkspersonene vil få to inhalasjoner totalt. Tiden mellom inhalasjonene vil bli målt for å finne ut om analgesien etter S-ketamin varer over lengre tid enn etter placebo. Den andre inhalasjonen fungerer som redningsmedisin etter første inhalasjon, og kan doseres tre minutter etter første inhalasjon dersom det ikke oppnås en signifikant reduksjon av smerte i NRS-skalaen (>3 poeng). Etter den andre inhalasjonen behandles smerten til pasienten i henhold til de kliniske behovene og i henhold til protokollen utformet av anestesilege som er ansvarlig for pasienten. På vårt sykehus brukes iv oksykodon 1-4mg hvis egnet.

Før og etter hver medikamentadministrasjon vil smerteintensiteten bli vurdert ved å bruke en numerisk vurderingsskala (NRS) på 0 til 10 (0 = ingen smerte, 10 = verst tenkelig smerte). I tillegg til å evaluere spontane postoperative smerter, vil smerte bli indusert med nålestikktest. Nålestikktest utføres ved å stikke forsøkspersonens arm med en skarp tretannpirker. Etter legemiddeladministrering vil prikkingen utføres kontinuerlig med vurdering av smerteintensitet, inntil NRS-verdiene er på samme nivå som i baseline. Tiden fra start til tidspunktet når baseline NRS-verdi er nådd, vil bli målt for å estimere varigheten av analgesien.

Bivirkninger vil bli evaluert ved hjelp av Side Effects Rating Scale for Dissociative Anesthetics (SERSDA). Pasienter vil bli kontaktet 24 timer etter at studien er fullført og forespurt om mulige bivirkninger og deres alvorlighetsgrad ved bruk av SERSDA. Bivirkninger inkluderer tretthet, svimmelhet, kvalme, hodepine, uvirkelighetsfølelse, endringer i hørsel og syn, humørsvingninger, generalisert ubehag og hallusinasjoner. Alvorlighetsgraden av bivirkninger er vurdert på en skala fra 0 til 4 (0 = ingen endring, 4 = veldig plagsomt).

Dataanalyse

SPSS-program vil bli brukt til statistisk analyse. Ikke-parametriske tester vil bli brukt i analysen. P-verdier < 0,05 vil anses som statistisk signifikante.

Etiske vurderinger

Retningslinjer for god klinisk praksis vil bli fulgt 38. Studien er utført på frivillige i en kontrollert PACU-setting. Det kreves skriftlig, informert samtykke for deltakelse. Tilbaketrekking fra studieprotokollen er tillatt når som helst med intensjon om å behandle analyse anvendt og det vil ikke påvirke pasientens behandling på sykehuset. Studien vil bli overvåket.

Deltakerne vil ikke bli skadet i studien. Den minimale intensiteten av smertefulle stimuli som er nødvendig for å oppnå studiemålene vil bli brukt og utføres rutinemessig: NIBP under operasjonen hvert femte minutt og i PACU hvert 15. minutt, nålestikket ved evaluering av nivået av postoperativ smertestillende behandling. Potensielle risikoer vil bli minimert ved å overvåke forsøkspersonene nøye under hele studiens varighet. PACU-personell er forberedt i tilfelle uønskede effekter oppstår.

Alle data som samles inn i denne studien vil bli behandlet konfidensielt og analysert på gruppenivå. Et identifikasjonsnummer (ID) vil bli gitt og navnene på deltakerne vil bli fjernet for å sikre anonymitet. Kun medlemmer av forskningsgruppen vil ha tilgang til deltakernes identitetsopplysninger. Alle data vil bli lagret i et låst, brannsikkert skap. Kun forskere vil ha tilgang til dataene og studiekoden.

Gjennomføring

Rutetabell

Rekruttering av studieemnene vil starte så snart de etiske og nasjonale legemiddelorganets (FIMEA) prosesser er fullført, med sikte på tidlig høst 2014. Alle data vil bli samlet inn og analysert innen 2017.

Budsjett

Finansiering vil bli brukt fra FinnHEMS (Finnish Helicopter Emergency Medicine Service).

Arbeidsfordeling

Resultatene av denne studien vil bli publisert i et internasjonalt tidsskrift og som en del av doktorgradsavhandlingen til Suvi-Maria Seppänen.