Inhalerad nebuliserad S(+)-ketamin för postoperativ analgesi

Introduktion

Sedan det först beskrevs 1965 1 har fencyklidinderivatet ketamin [(RS)-2-(2-klorfenyl)-2-(metylamino)cyklohexanon] vunnit utbredd användning som bedövningsmedel, lugnande och smärtstillande medel. 2 Det finns vissa bevis för att ketamin också kan ha antidepressiva effekter. 3 I anestesidoser ger ketamin dissociativ anestesi med låg andnings- eller cirkulationsdepressiv effekt. Därför är det det optimala bedövningsmedlet t.ex. hos hemodynamiskt kompromitterade patienter eller när minimal andningsdepression är önskvärd under induktion av anestesi, t.ex. inom akutvården. 2 Trots detta har negativa psykomimetiska effekter såsom hallucinationer och initialt observerade effekter på intrakraniellt tryck (ICP) begränsat användningen av ketamin utan ytterligare sedering eller hos patienter med neurologisk skada. 4 Allt fler bevis stöder dock uppfattningen att - under kontrollerad ventilation - kan ketamin säkert användas hos patienter med neurotrauma 5 och att de negativa psykometriska biverkningarna är mindre uttalade med S(+)-enantiomeren. 6,7

Båda kirala formerna av ketamin modulerar nociception huvudsakligen via hämning av N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptoraktivering. 8 Smärtstillande effekt är också relaterad till modulering av signalering via kväveoxid (NO) syntasinhibering 4,9, monoamin 10,11 och muskarin 12 neurotransmission, och µ-, δ- och κ-opiatreceptoragonism 13.

S(+)-ketamin har observerats utöva smärtstillande effekt två till fyra gånger den för racemisk ketamin 17 eller R(-)-isomeren 18 enbart. Även om observationer angående oönskade psykometriska effekter med equianalgetiska doser av S(+)-enantiomeren och racemisk ketamin är för S(+)-ketamin 6,7 eller kontroversiella 17,18, verkar det som om den överlägsna styrkan 17 och kortare varaktighet med effekt 19 av S(+)-ketamin möjliggör enklare dosering och titrering.

Ketamin har administrerats via intravenös, intramuskulär, subkutan, rektal, oral, transdermal, intranasal, sublingual, transmukosal, epidural, intratekal och intraartikulär väg. 20-30 Efter intravenös administrering är biotillgängligheten 90 % och maximal anestetisk effekt observeras inom 1 till 5 minuter. 2 Parenteral administrering resulterar i effektivare analgesi på grund av att man undviker first-pass metabolism i levern till det mindre potenta norketaminet, men å andra sidan kan oral administrering resultera i mindre psykometriska biverkningar eftersom norketamin inte utövar hallucinogena egenskaper. 2 Farmakokinetiska egenskaper hos inhalerat ketamin har inte studerats officiellt, men en av våra forskare har testat nebuliserat ketamin på sig själv med upprepad smärtsam stimulans och övervakning tillämpad. Baserat på detta experiment beräknas analgetisk effekt grovt sett börja om 3 minuter.

Ketamin metaboliseras i levern via cytokrom (CYP2B6, CYP3A4 och CYP2C9)-enzymvägar. 14,15 En aktiv metabolit av ketamin - norketamin - har en styrka på ungefär en tredjedel av ketamins. Ketaminmetaboliter utsöndras renalt med en halveringstid på cirka 2-3 timmar. 16

Ketamin har framgångsrikt använts för att behandla akut smärta i intranasal form. Studier inom prehospitala och akutmottagningar har kommit fram till att nasalt administrerat ketamin ger snabb och effektiv smärtlindring. Ketamin tolererades väl i dessa studier, biverkningar var övergående och krävde ingen behandling. 36,37 Resultaten är lovande, men nasal administrering har också sina svårigheter. Intranasal administrering irriterar nässlemhinnan och orsakar obehag. Överdriven slemproduktion, näsblod eller förstörelse av nässlemhinnan minskar effektiviteten av ett läkemedel som ges intranasalt. Administrering i nebuliserad, inhalerad form skulle kunna ge utan dessa problem men med samma fördelar som vid intranasal administrering.

Tidigt har ketamin observerats ha bronkdilaterande effekter. 32 Ketamin ökar lungkompliansen, minskar luftvägsmotståndet och bronkospasm, troligen genom att öka katekolaminfrisättningen, vilket höjer ß2-adrenerg stimulering och dessutom genom att hämma vagal stimulering. 32,33

Inhalerat nebuliserat ketamin har undersökts i en experimentell djurmodell för behandling av allergeninducerad luftvägsöverkänslighet och inflammation. 34 I den studien observerades alveolärt ketamin undertrycka allergenmedierad hyperreaktivitet i luftvägarna och luftvägsinflammation. I en annan experimentell studie minskade appliceringen av S(+)-ketamin i vätskeinstillerade lungor hos sövda råttor alveolär vätskeclearance genom att minska amiloridkänslig transepitelial Na+-transport. 35

För närvarande finns det inga studier på människa på användningen av ketamin som smärtstillande medel i nebuliserad, inhalerad form.

Mål

Det primära syftet med denna studie är att utvärdera om nebuliserat S(+)-ketamin har potential som ett analgetikum som går förbi första passage-metabolism och utan behov av intravenös åtkomst. Sekundärt syfte är att bedöma varaktigheten av analgesi som erhållits med nebuliserat S-ketamin. För det tredje är syftet att utvärdera om inhalerat nebuliserat ketamin minskar behovet av räddningsanalgesi under PACU-vård.

Vår hypotes är att inhalerat ketamin ger smärtlindring, vilket kommer att observeras som lägre numeriska värderingsskala (NRS)-värden efter administrering av ketamin.

Material och metoder

Ämnen

Försökspersonerna rekryteras bland patienter som kommer in för ett kirurgiskt ingrepp (ortopedisk, gastrointestinal, plastik- eller urologisk kirurgi) och som behöver ytterligare observation på postoperativ vårdenhet (PACU).

Det beräknades att en provstorlek på 8 försökspersoner per grupp skulle krävas för att uppnå en statistisk styrka på 80 % och detektera en skillnad på 3 enheter i NRS-värden med standardavvikelse på 2 enheter och typ I-fel på 5 %. För att förbereda sig för eventuella avhopp kommer totalt 20 försökspersoner att rekryteras (10 i varje grupp).

Inklusionskriterier

• manlig
• 18-65 år
• PACU-vård efter generell anestesi

Exklusions kriterier

• kvinna
• astma
• kronisk obstruktiv lungsjukdom
• diabetes mellitus
• instabil angina pectoris
• högt intrakraniellt tryck
• förhöjt intraokulärt tryck
• neurokirurgi
• epidural eller spinal analgesi
• historia av långvarigt smärttillstånd
• dåligt samarbete

Forskningsmetoder

Studien kommer att genomföras som en dubbelblind placebokontrollerad crossover-studie. En crossover-design är vald för att minska förekomsten av störande faktorer.

När patienterna kommer till PACU kommer övervakning att påbörjas. Icke-invasivt blodtryck (NIBP), syremättnad i blodet (SpO2), 3-avledningselektrokardiogram (EKG), andningsfrekvens och Glasgow Coma Scale (GCS) kommer att övervakas och registreras med 3 minuters intervall under hela protokollet, annars var 15:e minut . Försökspersonerna kommer att observeras för förändringar i neuropsykologisk status inklusive beteende, sensorisk perception och pupillstatus. Även andningsmönster och salivutsöndring kommer att observeras. Peak expiratory flow (PEF) kommer att mätas före och inom 5 minuter efter exponering för studieläkemedel.

Patienterna kommer att få antingen nebuliserad placebo (dvs. saltlösning) eller ketamin (Ketanest-S) när de kräver smärtlindring i PACU. Doseringen av ketamin är 1 mg/kg 36. Patienterna kommer att randomiseras i två grupper så att den andra gruppens första inhalation innehåller ketamin och andra inhalationsplacebo och i motsatt ordning. Varken försökspersonerna eller forskarna vet i vilken ordning preparaten administreras. En person som inte är inblandad i studien kommer att förbereda läkemedel i förväg och märka dem med A eller B. Beredningsordningen kommer att bestämmas med sekventiellt numrerade, förseglade ogenomskinliga kuvert som innehåller den ordning i vilken preparaten ges (antingen A B eller B A). Kuvertet kommer att öppnas när patienten anländer till PACU.

Inhalationer kommer att ges sekventiellt när patienten ber om smärtstillande medicin. Försökspersonerna kommer att få två inhalationer totalt. Tiden mellan inhalationerna kommer att mätas för att ta reda på om analgesin efter S-ketamin varar under en längre tidsperiod än efter placebo. Den andra inhalationen fungerar som räddningsmedicinen efter den första inhalationen och kan doseras efter tre minuter efter den första inhalationen om inte en signifikant minskning av smärtan uppnås i NRS-skalan (>3 poäng). Efter den andra inhalationen behandlas patientens smärta i enlighet med de kliniska behoven och enligt det protokoll som utformats av den patientansvariga anestesiläkaren. På vårt sjukhus används iv oxikodon 1-4mg om lämpligt.

Före och efter varje läkemedelsadministrering kommer smärtintensiteten att bedömas med hjälp av en numerisk värderingsskala (NRS) på 0 till 10 (0 = ingen smärta, 10 = värsta tänkbara smärta). Förutom att utvärdera spontan postoperativ smärta, kommer smärta att induceras med nålstickstest. Nålstickstest utförs genom att sticka i personens arm med en vass trätandpetare. Efter läkemedelsadministrering kommer stickningen att utföras kontinuerligt med att bedöma smärtintensiteten tills NRS-värdena är på samma nivå som i baslinjen. Tiden från start till tidpunkten när baslinje NRS-värde uppnås kommer att mätas för att uppskatta varaktigheten av analgesin.

Biverkningar kommer att utvärderas med hjälp av skala för biverkningar för dissociativa anestetika (SERSDA). Patienter kommer att kontaktas 24 timmar efter avslutad studie och frågas om möjliga biverkningar och deras svårighetsgrad med hjälp av SERSDA. Biverkningar inkluderar trötthet, yrsel, illamående, huvudvärk, känsla av overklighet, förändringar i hörsel och syn, humörförändringar, allmänt obehag och hallucinationer. Biverkningarnas svårighetsgrad bedöms på en skala från 0 till 4 (0 = ingen förändring, 4 = mycket besvärande).

Dataanalys

SPSS-program kommer att användas för statistisk analys. Icke-parametriska tester kommer att tillämpas i analysen. P-värden < 0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikanta.

Etiska betänkligheter

Riktlinjer för god klinisk praxis kommer att följas 38. Studien genomförs på frivilliga i en kontrollerad PACU-miljö. Ett skriftligt informerat samtycke krävs för deltagande. Utträde från studieprotokollet är tillåtet när som helst med avsikt att behandla analys tillämpad och det kommer inte att påverka patientens behandling på sjukhuset. Studien kommer att följas upp.

Deltagarna kommer inte att skadas i studien. Den minimala intensiteten av smärtsamma stimuli som krävs för att uppnå studiemålen kommer att användas och utförs rutinmässigt: NIBP under operationen var femte minut och i PACU var 15:e minut, nålsticket vid utvärdering av nivån av postoperativ smärtlindring. Potentiella risker kommer att minimeras genom att noggrant övervaka försökspersonerna under hela studiens varaktighet. PACU:s personal är förberedd vid eventuella negativa effekter.

All data som samlas in i denna studie kommer att behandlas konfidentiellt och analyseras på gruppnivå. Ett identifikationsnummer (ID) kommer att ges och namnen på deltagarna kommer att tas bort för att säkerställa anonymitet. Endast medlemmar i forskargruppen kommer att ha tillgång till deltagarnas identitetsuppgifter. All data kommer att lagras i ett låst, brandsäkert skåp. Endast forskare kommer att ha tillgång till data och studiekod.

Genomförande

Tidtabell

Rekryteringen av studiepersonerna kommer att påbörjas så snart etiska och National Agency of Medicines (FIMEA) processer är slutförda, med sikte på tidig höst 2014. All data kommer att samlas in och analyseras senast 2017.

Budget

Finansiering kommer att ansökas från FinnHEMS (Finlands Helicopter Emergency Medicine Service).

Fördelning av arbete

Resultaten av denna studie kommer att publiceras i en internationell tidskrift och som en del av Suvi-Maria Seppänens doktorsavhandling.