Ингаляционный распыленный S(+)-кетамин для послеоперационной анальгезии

Вступление

С момента первого описания в 1965 г. 1 производное фенциклидина кетамин [(RS)-2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексанон] получило широкое распространение в качестве анестетика, седативного средства и анальгетика. 2 Имеются некоторые свидетельства того, что кетамин также может оказывать антидепрессивное действие. 3 В анестезирующих дозах кетамин вызывает диссоциативную анестезию с низкими респираторными или циркуляторными депрессивными эффектами. Поэтому это оптимальный анестетик, т.е. у пациентов с гемодинамическими нарушениями или когда желательно минимальное угнетение дыхания во время индукции анестезии, т.е. в неотложной помощи. 2 Несмотря на это, неблагоприятные психомиметические эффекты, такие как галлюцинации и первоначально наблюдаемое влияние на внутричерепное давление (ВЧД), ограничивают использование кетамина без дополнительной седации или у пациентов с неврологическими повреждениями. 4 Однако все больше данных подтверждает мнение о том, что во время контролируемой вентиляции кетамин можно безопасно использовать у пациентов с нейротравмой 5 и что неблагоприятные психометрические побочные эффекты менее выражены при использовании S(+)-энантиомера. 6,7

Обе хиральные формы кетамина модулируют ноцицепцию главным образом за счет ингибирования активации рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA). 8 Анальгетический эффект также связан с модуляцией передачи сигналов посредством ингибирования синтазы оксида азота (NO) 4,9, моноаминовой 10,11 и мускариновой 12 нейротрансмиссии, а также агонизма µ-, δ- и κ-опиатных рецепторов 13.

Было замечено, что S(+)-кетамин оказывает обезболивающее действие в два-четыре раза больше, чем рацемический кетамин 17 или R(-)-изомер 18 по отдельности. Хотя наблюдения, касающиеся нежелательных психометрических эффектов при эквианальгетических дозах S(+)-энантиомера и рацемического кетамина, говорят в пользу S(+)-кетамина 6,7 или противоречивы 17,18, кажется, что более высокая активность 17 и более короткая продолжительность эффекта 19 S(+)-кетамина облегчает дозирование и титрование.

Кетамин вводили внутривенно, внутримышечно, подкожно, ректально, перорально, чрескожно, интраназально, подъязычно, через слизистую оболочку, эпидурально, подоболочечно и внутрисуставно. 20-30 После внутривенного введения биодоступность составляет 90%, а пик анестезирующего эффекта наблюдается через 1-5 минут. 2 Парентеральное введение приводит к более эффективному обезболиванию из-за предотвращения пресистемного метаболизма в печени менее сильнодействующего норкетамина, но, с другой стороны, пероральное введение может привести к меньшим психометрическим побочным эффектам, поскольку норкетамин не проявляет галлюциногенных свойств. 2 Фармакокинетические свойства ингаляционного кетамина официально не изучались, но один из наших исследователей испытал распыленный кетамин на себе с повторным болевым стимулом и мониторингом. На основании этого эксперимента приблизительно установлено, что обезболивающий эффект начинается через 3 минуты.

Кетамин метаболизируется в печени через цитохромные (CYP2B6, CYP3A4 и CYP2C9)-ферментные пути. 14,15 Активный метаболит кетамина — норкетамин — обладает эффективностью примерно в три раза меньше, чем у кетамина. Метаболиты кетамина выводятся почками с периодом полувыведения примерно 2-3 часа. 16

Кетамин успешно используется для лечения острой боли в интраназальной форме. Исследования на догоспитальном этапе и в отделении неотложной помощи пришли к выводу, что назальное введение кетамина обеспечивает быстрое и эффективное обезболивание. Кетамин хорошо переносился в этих исследованиях, побочные эффекты были преходящими и не требовали лечения. 36,37 Результаты многообещающие, но назальное введение также имеет свои трудности. Интраназальное введение раздражает слизистую оболочку носа и вызывает дискомфорт. Чрезмерное выделение слизи, носовые кровотечения или разрушение слизистой оболочки носа снижают эффективность препарата, вводимого интраназально. Введение в распыленной, ингаляционной форме может обеспечить отсутствие этих проблем, но с теми же преимуществами, что и при интраназальном введении.

Ранее было замечено, что кетамин обладает бронхолитическим эффектом. 32 Кетамин увеличивает податливость легких, снижает сопротивление дыхательных путей и бронхоспазм, скорее всего, за счет увеличения высвобождения катехоламинов, таким образом повышая стимуляцию ß2-адренорецепторов и, кроме того, подавляя стимуляцию блуждающего нерва. 32,33

Ингаляционный распыленный кетамин был исследован на экспериментальной модели животных для лечения вызванной аллергеном гиперреактивности дыхательных путей и воспаления. 34 В этом исследовании наблюдалось, что альвеолярный кетамин подавляет опосредованную аллергеном гиперреактивность дыхательных путей и воспаление дыхательных путей. В другом экспериментальном исследовании применение S(+)-кетамина в инстиллированных жидкостью легких анестезированных крыс уменьшало клиренс альвеолярной жидкости за счет снижения чувствительного к амилориду трансэпителиального Na+-транспорта. 35

В настоящее время нет исследований на людях по использованию кетамина в качестве анальгетика в небулайзерной ингаляционной форме.

Цели

Основная цель этого исследования - оценить, обладает ли распыленный S(+)-кетамин потенциалом в качестве анальгетика, минуя метаболизм первого прохождения и без необходимости внутривенного доступа. Вторичной целью является оценка продолжительности анальгезии, достигаемой с помощью распыления S-кетамина. В-третьих, цель состоит в том, чтобы оценить, снижает ли ингаляция кетамина через небулайзер потребность в неотложной анальгезии во время оказания помощи в PACU.

Наша гипотеза состоит в том, что ингаляционный кетамин обеспечивает облегчение боли, что будет наблюдаться как более низкие значения числовой шкалы оценки (NRS) после введения кетамина.

Материал и методы

Предметы

Испытуемых набирают среди пациентов, поступивших на оперативное вмешательство (ортопедическое, гастроинтестинальное, пластическое или урологическое) и нуждающихся в дальнейшем наблюдении в отделении послеоперационного ухода (ПАКУ).

Было подсчитано, что для достижения статистической мощности 80% и обнаружения разницы в 3 единицы в значениях NRS со стандартным отклонением в 2 единицы и ошибкой типа I в 5% потребуется размер выборки из 8 субъектов в группе. Для подготовки к возможному отсеву будет набрано в общей сложности 20 испытуемых (по 10 в каждой группе).

Критерии включения

• мужчина
• 18-65 лет
• Уход в PACU после общей анестезии

Критерий исключения

• самка
• астма
• хроническая обструктивная болезнь легких
• сахарный диабет
• нестабильная стенокардия
• высокое внутричерепное давление
• повышенное внутриглазное давление
• нейрохирургия
• эпидуральная или спинальная анестезия
• история длительного болевого состояния
• плохое сотрудничество

Методы исследования

Исследование будет проводиться как перекрестное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание. Перекрестный дизайн выбирается для того, чтобы уменьшить количество искажающих факторов.

Когда пациенты поступят в PACU, будет начато наблюдение. Неинвазивное артериальное давление (НИАД), насыщение крови кислородом (SpO2), электрокардиограмма (ЭКГ) в 3 отведениях, частота дыхания и шкала комы Глазго (ШКГ) будут контролироваться и записываться с 3-минутными интервалами на протяжении всего протокола, в остальных случаях каждые 15 минут. . Субъектов будут наблюдать за изменениями в нейропсихологическом статусе, включая поведение, сенсорное восприятие и состояние зрачков. Также будут наблюдаться дыхательные паттерны и слюноотделение. Пиковую скорость выдоха (ПСВ) измеряют до и в течение 5 минут после воздействия исследуемых препаратов.

Пациенты будут получать либо распыленное плацебо (т.е. физиологический раствор) или кетамин (Ketanest-S), когда требуется обезболивание в PACU. Дозировка кетамина составляет 1 мг/кг 36. Пациенты будут рандомизированы на две группы таким образом, чтобы первая ингаляция другой группы содержала кетамин, а вторая ингаляция - плацебо, и в обратном порядке. Ни испытуемые, ни исследователи не знают, в каком порядке вводят препараты. Лицо, не участвующее в исследовании, заранее приготовит лекарства и пометит их буквой А или В. Порядок приготовления будет определяться с помощью последовательно пронумерованных запечатанных непрозрачных конвертов, содержащих порядок приема препаратов (либо А, В, либо В, А). Конверт будет открыт, как только пациент прибудет в PACU.

Ингаляции будут проводиться последовательно, когда пациент попросит обезболивающее. Всего субъекты получат два вдоха. Будет измеряться время между ингаляциями, чтобы выяснить, сохраняется ли обезболивание после S-кетамина в течение более длительного периода времени, чем после плацебо. Вторая ингаляция служит средством неотложной помощи после первой ингаляции и может быть введена через три минуты после первой ингаляции, если не достигнуто значительного уменьшения боли по шкале NRS (> 3 баллов). После второй ингаляции боль пациента лечится в соответствии с клиническими потребностями и в соответствии с протоколом, разработанным ответственным за пациента анестезиологом. В нашей больнице при необходимости используется оксикодон 1-4 мг внутривенно.

До и после введения каждого препарата интенсивность боли будет оцениваться с использованием числовой оценочной шкалы (NRS) от 0 до 10 (0 = отсутствие боли, 10 = сильная вообразимая боль). Помимо оценки спонтанной послеоперационной боли, боль будет индуцирована с помощью пин-теста. Прик-тест проводится путем протыкания руки испытуемого острой деревянной зубочисткой. После введения препарата прокалывание будет продолжаться непрерывно, оценивая интенсивность боли, пока значения NRS не будут на том же уровне, что и исходный уровень. Время от начала до момента, когда будет достигнуто исходное значение NRS, будет измеряться для оценки продолжительности обезболивания.

Побочные эффекты будут оцениваться с использованием шкалы оценки побочных эффектов для диссоциативных анестетиков (SERSDA). С пациентами свяжутся через 24 часа после завершения исследования и спросят о возможных побочных эффектах и ​​их тяжести с помощью SERSDA. Побочные эффекты включают усталость, головокружение, тошноту, головную боль, ощущение нереальности, изменения слуха и зрения, изменение настроения, общий дискомфорт и галлюцинации. Тяжесть побочных эффектов оценивается по шкале от 0 до 4 (0 = нет изменений, 4 = очень беспокоит).

Анализ данных

Программа SPSS будет использоваться для статистического анализа. При анализе будут применяться непараметрические критерии. Значения P < 0,05 будут считаться статистически значимыми.

Этические соображения

Руководящие принципы надлежащей клинической практики будут соблюдаться 38. Исследование проводится на добровольцах в контролируемых условиях PACU. Для участия необходимо письменное информированное согласие. Выход из протокола исследования допускается в любой момент с целью лечения примененного анализа, и это не повлияет на лечение пациента в больнице. Исследование будет контролироваться.

Участники исследования не пострадают. Болевые раздражители минимальной интенсивности, необходимые для достижения целей исследования, будут использоваться и выполняться рутинно: НИАД во время операции каждые 5 минут и в PACU каждые 15 минут, укол булавкой при оценке уровня послеоперационной анальгетической терапии. Потенциальные риски будут сведены к минимуму путем тщательного наблюдения за субъектами в течение всего периода исследования. Персонал PACU подготовлен на случай возникновения каких-либо неблагоприятных последствий.

Все данные, собранные в ходе этого исследования, будут рассматриваться с соблюдением конфиденциальности и анализироваться на групповом уровне. Будет присвоен идентификационный номер (ID), а имена участников будут удалены для обеспечения анонимности. Только члены исследовательской группы будут иметь доступ к идентификационной информации участников. Все данные будут храниться в запираемом пожаробезопасном шкафу. Только исследователи будут иметь доступ к данным и коду исследования.

Реализация

Расписание

Набор субъектов исследования начнется, как только будут завершены этические процессы и процессы Национального агентства по лекарственным средствам (FIMEA), ориентировочно на начало осени 2014 года. Все данные будут собраны и проанализированы к 2017 году.

Бюджет

Финансирование будет осуществляться FinnHEMS (Финская вертолетная служба неотложной медицинской помощи).

Распределение работы

Результаты этого исследования будут опубликованы в международном журнале и в рамках докторской диссертации Суви-Марии Сеппянен.