수술 후 진통제를 위한 흡입 분무 S(+)-케타민

소개

1965년 1에 처음 기술된 이후, 펜시클리딘 유도체 케타민[(RS)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)사이클로헥사논]은 마취제, 진정제 및 진통제로 널리 사용되었습니다. 2 케타민이 항우울제 효과도 가질 수 있다는 증거가 있습니다. 3 마취 용량에서 케타민은 낮은 호흡 또는 순환 억제 효과와 함께 해리성 마취를 생성합니다. 따라서 최적의 마취제입니다. 혈역학적으로 손상된 환자 또는 마취 유도 중 최소한의 호흡 저하가 필요한 경우(예: 응급 치료 중. 2 그럼에도 불구하고 환각과 같은 불리한 정신 모방 효과와 두개내압(ICP)에 대한 초기 관찰된 효과는 추가 진정 없이 또는 신경학적 손상이 있는 환자에서 케타민의 사용을 제한했습니다. 4 그러나 증가하는 증거는 제어된 환기 동안 케타민이 신경외상 환자에게 안전하게 사용될 수 있고 부정적인 정신 측정학적 부작용이 S(+)-거울상 이성질체에서 덜 두드러진다는 개념을 뒷받침합니다. 6,7

두 키랄 형태의 케타민은 주로 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA)-수용체 활성화의 억제를 통해 통각수용을 조절합니다. 8 진통 효과는 또한 산화질소(NO) 합성효소 억제 4,9, 모노아민 10,11 및 무스카린 12 신경전달 및 μ-, δ- 및 κ-아편 수용체 작용제 13를 통한 신호 전달의 조절과 관련이 있습니다.

S(+)-케타민은 라세미 케타민 17 또는 R(-)-이성질체 18 단독보다 2-4배 진통 효과를 발휘하는 것으로 관찰되었습니다. S(+)-거울상 이성질체 및 라세미 케타민의 등진통 투여량으로 인한 원치 않는 심리 측정 효과에 관한 관찰이 S(+)-케타민 6,7 또는 논란의 여지가 있는 17,18을 선호하지만 17,18 우수한 효능 17 및 더 짧은 지속 시간 S(+)-케타민의 효과 19는 투여와 적정을 더 쉽게 해줍니다.

케타민은 정맥내, 근육내, 피하, 직장, 경구, 경피, 비강내, 설하, 경점막, 경막외, 척추강내 및 관절내 경로를 통해 투여되었습니다. 20-30 정맥 투여 후 생체이용률은 90%이고 마취 효과는 1~5분 내에 최고조에 달합니다. 2 비경구 투여는 간에서 덜 강력한 노르케타민으로의 초회 통과 대사를 피하기 때문에 보다 효과적인 진통 효과를 나타내지만, 반면에 경구 투여는 노르케타민이 환각 특성을 나타내지 않기 때문에 심리적 부작용이 덜할 수 있습니다. 2 흡입된 케타민의 약동학적 특성은 공식적으로 연구되지 않았지만, 우리 연구원 중 한 명이 반복적인 고통스러운 자극과 모니터링을 적용하여 분무된 케타민을 스스로 테스트했습니다. 이 실험에 따르면 진통 효과는 대략 3분 후에 시작될 것으로 추정됩니다.

케타민은 시토크롬(CYP2B6, CYP3A4 및 CYP2C9)-효소 경로를 통해 간에서 대사됩니다. 14,15 케타민의 활성 대사물인 노르케타민은 케타민의 약 1/3의 효능을 가지고 있습니다. 케타민 대사산물은 약 2-3시간의 제거 반감기로 신장으로 배설됩니다. 16

케타민은 비강 형태의 급성 통증을 치료하는 데 성공적으로 사용되었습니다. 병원 전 및 응급실 설정에 대한 연구는 비강으로 투여된 케타민이 신속하고 효과적인 통증 완화를 제공한다고 결론지었습니다. 케타민은 이러한 연구에서 내약성이 우수했으며 부작용은 일시적이었고 치료가 필요하지 않았습니다. 36,37 결과는 유망하지만 비강 투여에도 어려움이 있습니다. 비강내 투여는 비점막을 자극하고 불편함을 야기한다. 과도한 점액 생성, 코피 또는 코 점막 파괴는 비강으로 투여되는 약물의 효과를 감소시킵니다. 분무형 흡입 형태의 투여는 이러한 문제 없이 제공될 수 있지만 비강내 투여와 동일한 이점을 갖는다.

초기에 케타민은 기관지 확장 효과를 나타내는 것으로 관찰되었습니다. 32 케타민은 카테콜아민 방출을 증가시켜 ß2-아드레날린성 자극을 높이고 추가로 미주 신경 자극을 억제함으로써 폐 순응도를 높이고 기도 저항과 기관지 경련을 감소시킵니다. 32,33

흡입된 분무 케타민은 알레르겐 유발 기도 과민성 및 염증 치료를 위한 실험 동물 모델에서 조사되었습니다. 34 그 연구에서 폐포 케타민은 알레르겐 매개 기도 과민성과 기도 염증을 억제하는 것으로 관찰되었습니다. 또 다른 실험 연구에서 마취된 쥐의 폐에 S(+)-케타민을 적용하면 아밀로라이드에 민감한 경상피 Na+ 수송이 감소하여 폐포액 청소율이 감소했습니다. 35

현재 분무형 흡입 형태의 진통제로 케타민을 사용하는 인체 연구는 없습니다.

목표

이 연구의 주요 목적은 분무형 S(+)-케타민이 진통제 바이패스 초회 통과 대사로서 그리고 정맥 내 접근이 필요하지 않은 잠재성을 평가하는 것입니다. 2차 목표는 분무된 S-케타민에 의해 얻어진 진통 기간을 평가하는 것입니다. 세 번째로, 목표는 흡입된 분무 케타민이 PACU 치료 중 구제 진통제의 필요성을 감소시키는지 여부를 평가하는 것입니다.

우리의 가설은 흡입된 케타민이 통증 완화를 제공하고 이는 케타민 투여 후 더 낮은 수치 평가 척도(NRS) 값으로 관찰될 것이라는 것입니다.

재료 및 방법

과목

피험자는 외과 개입(정형외과, 위장관, 성형 또는 비뇨기과 수술)을 위해 방문하고 수술 후 치료실(PACU)에서 추가 관찰이 필요한 환자 중에서 모집됩니다.

80%의 통계적 검정력을 달성하고 2단위의 표준 편차와 5%의 제1종 오류로 NRS 값에서 3단위의 차이를 탐지하려면 그룹당 8명의 대상자의 표본 크기가 필요하다고 계산되었습니다. 탈락 가능성에 대비해 총 20명(그룹당 10명)을 모집한다.

포함 기준

• 남성
• 18~65세
• 전신마취 후 PACU 케어

제외 기준

• 여자
• 천식
• 만성 폐쇄성 폐질환
• 진성 당뇨병
• 불안정 협심증
• 높은 두개 내압
• 상승된 안압
• 신경외과
• 경막 외 또는 척추 진통제
• 장기 통증 상태의 역사
• 빈약한 협력

연구 방법

이 연구는 이중 맹검 위약 대조 교차 시험으로 수행됩니다. 교란 요인의 발생을 줄이기 위해 교차 설계가 선택됩니다.

환자가 PACU에 도착하면 모니터링이 시작됩니다. 비침습적 혈압(NIBP), 혈중 산소 포화도(SpO2), 3-리드 심전도(EKG), 호흡수 및 글래스고 혼수 척도(GCS)는 프로토콜 전반에 걸쳐 3분 간격으로 모니터링 및 기록되며 그렇지 않은 경우 15분마다 기록됩니다. . 피험자는 행동, 감각 지각 및 동공 상태를 포함한 신경심리학적 상태의 변화를 관찰합니다. 또한 호흡 패턴과 타액 분비가 관찰됩니다. 최대 호기량(PEF)은 연구 약물에 노출되기 전과 노출 후 5분 이내에 측정됩니다.

환자는 분무된 위약(즉, 식염수) 또는 케타민(Ketanest-S)은 PACU에서 통증 완화가 필요할 때 사용합니다. 케타민의 용량은 1 mg/kg 36입니다. 환자는 두 그룹으로 무작위 배정되어 다른 그룹의 첫 번째 흡입에는 케타민이 포함되고 두 번째 흡입에는 플라시보가 포함되며 반대 순서가 됩니다. 피험자도 연구자도 어떤 순서로 준비해야 하는지 알지 못합니다. 연구에 참여하지 않는 사람은 미리 약을 준비하고 A 또는 B로 라벨을 붙입니다. 준비 순서는 준비 순서(A B 또는 B A)가 포함된 순차적으로 번호가 매겨지고 밀봉된 불투명 봉투를 사용하여 결정됩니다. 봉투는 환자가 PACU에 도착하면 개봉됩니다.

흡입은 환자가 진통제를 요청할 때 순차적으로 제공됩니다. 피험자는 총 두 번의 흡입을 받게 됩니다. 흡입 사이의 시간은 S-케타민 후 무통증이 위약 후보다 더 긴 기간 동안 지속되는지 여부를 알아보기 위해 측정됩니다. 두 번째 흡입은 첫 번째 흡입 후 구조 약물로 사용되며 NRS 척도(>3점)에서 상당한 통증 감소가 달성되지 않은 경우 첫 번째 흡입 후 3분 후에 투여할 수 있습니다. 두 번째 흡입 후 환자의 통증은 임상적 필요에 따라 환자를 담당하는 마취과 의사가 설계한 프로토콜에 따라 치료됩니다. 우리 병원에서는 iv oxycodone 1-4mg이 적당하다면 사용됩니다.

각각의 약물 투여 전후에 통증의 강도는 0 내지 10의 숫자 등급 척도(NRS)를 사용하여 평가될 것이다(0 = 통증 없음, 10 = 상상할 수 있는 최악의 통증). 자발적인 수술 후 통증을 평가하는 것 외에도 핀프릭 테스트로 통증을 유발합니다. Pinprick 테스트는 날카로운 나무 이쑤시개로 피험자의 팔을 찌르는 방식으로 수행됩니다. 약물 투여 후 NRS-값이 기준선과 동일한 수준이 될 때까지 통증 강도를 지속적으로 평가합니다. 시작부터 기준선 NRS 값에 도달하는 시간까지의 시간을 측정하여 진통 지속 시간을 추정합니다.

부작용은 해리성 마취제에 대한 부작용 등급 척도(SERSDA)를 사용하여 평가됩니다. 연구 완료 후 24시간 후에 환자에게 연락하여 SERSDA를 사용하여 가능한 부작용 및 심각도에 대해 문의합니다. 부작용으로는 피로, 현기증, 메스꺼움, 두통, 비현실감, 청력과 시력의 변화, 기분 변화, 전반적인 불편함, 환각 등이 있습니다. 부작용의 심각도는 0에서 4까지의 등급으로 평가됩니다(0 = 변화 없음, 4 = 매우 귀찮음).

데이터 분석

SPSS 프로그램은 통계 분석에 사용됩니다. 비모수 테스트가 분석에 적용됩니다. P-값 < 0,05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

윤리적 고려

Good Clinical Practice 지침 38을 따를 것입니다. 이 연구는 통제된 PACU 환경에서 지원자를 대상으로 수행됩니다. 참여를 위해서는 사전 서면 동의가 필요합니다. 연구 프로토콜의 철회는 분석이 적용된 치료 의도가 있는 경우 언제든지 허용되며 병원에서 환자의 치료에 영향을 미치지 않습니다. 연구가 모니터링됩니다.

참가자는 연구에서 피해를 입지 않습니다. 연구 목표를 달성하는 데 필요한 최소 강도의 고통스러운 자극이 사용되며 일상적으로 수행됩니다. 수술 중 NIBP는 5분마다, PACU에서는 15분마다, 핀프릭은 수술 후 진통제 치료 수준을 평가할 때 사용됩니다. 전체 연구 기간 동안 피험자를 면밀히 모니터링하여 잠재적 위험을 최소화합니다. PACU 직원은 부작용이 발생할 경우에 대비합니다.

이 연구에서 수집된 모든 데이터는 기밀로 취급되며 그룹 수준에서 분석됩니다. 식별 번호(ID)가 부여되며 익명성을 보장하기 위해 참가자의 이름은 제거됩니다. 연구 그룹의 구성원만 참가자의 신원 정보에 액세스할 수 있습니다. 모든 데이터는 잠긴 내화 캐비닛에 보관됩니다. 연구원만 데이터와 연구 코드에 액세스할 수 있습니다.

구현

시간표

연구 피험자 모집은 2014년 초가을을 목표로 윤리 및 FIMEA(National Agency of Medicines) 프로세스가 완료되는 즉시 시작될 것입니다. 모든 데이터는 2017년까지 수집 및 분석됩니다.

예산

자금은 FinnHEMS(Finnish Helicopter Emergency Medicine Service)에서 적용됩니다.

일의 배분

이번 연구 결과는 국제학술지 게재 및 수비마리아 세파넨의 박사논문 일부로 게재될 예정이다.